撰文：劉明哲

排版：腦聲常談

迷走神經(jīng)刺激，聽名字像是手術(shù)臺上的事。它最早確實(shí)是一種“開刀”的法子——醫(yī)生把電極埋進(jìn)病人體內(nèi)，用來對付最難治的癲癇?？蛇@些年，這項(xiàng)技術(shù)悄悄變了樣。如今它不再只走“體內(nèi)植入”這一條路，而是分出了兩支：一支留在身體里，另一支則走上體表，經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激、經(jīng)皮頸部迷走神經(jīng)刺激，就是這樣應(yīng)運(yùn)而生的新嘗試。

這一變，意義不小。刺激迷走神經(jīng)不再需要?jiǎng)拥?、住院，也不再有那么多的禁忌和風(fēng)險(xiǎn)。它開始走出手術(shù)室，走進(jìn)診所，甚至走向家庭的桌面和隨身口袋。無創(chuàng)、便攜、可穿戴——這三個(gè)詞，既是技術(shù)的演進(jìn)方向，也折射出醫(yī)學(xué)干預(yù)的一種溫柔企圖：用最輕巧的方式，調(diào)動身體里那條古老而隱秘的神經(jīng)通路，去影響大腦、調(diào)節(jié)情緒、緩解疼痛。

圖片來源：Cheng等，F(xiàn)rontiers in Neuroscience(2022)

隨著科學(xué)研究不斷深入，迷走神經(jīng)刺激療法在鎮(zhèn)痛方面也頗具潛力。在健康人和患者身上，迷走神經(jīng)刺激被觀察到能抑制傷害性退縮反射、提高痛閾、緩解疼痛，從而調(diào)節(jié)疼痛感知。不過，這套神經(jīng)系統(tǒng)究竟如何編排出痛感的調(diào)控，以及它與疼痛帶來的情緒狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)，其內(nèi)在機(jī)制仍是一道未解之謎。

圖片來源：Shi等，Neurological Research (2013)

迷走神經(jīng)傳入纖維的首要中樞靶點(diǎn)——尾側(cè)孤束核，是接收和傳遞內(nèi)感信息的關(guān)鍵中繼站。除了迷走神經(jīng)的輸入，它還接收來自脊髓的身體感覺信號，這種獨(dú)特的“接線”方式，使它成為了整合迷走信息與傷害性信息的理想候選腦區(qū)。然而，迷走神經(jīng)刺激如何通過尾側(cè)孤束核來調(diào)控疼痛，目前尚無定論。

圖片來源：Zimmerly等，Cham: Springer Nature Switzerland (2026)

已有研究表明，尾側(cè)孤束核的活動是迷走神經(jīng)刺激實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛的必要條件；但另一方面，軀體傷害性刺激本身也能激活尾側(cè)孤束核的神經(jīng)元。更令人困惑的是，腦成像研究顯示，在迷走神經(jīng)刺激過程中，孤束核的反應(yīng)并不一致，呈現(xiàn)多樣化的模式。這些線索共同指向尾側(cè)孤束核內(nèi)部存在功能異質(zhì)性——這意味著，其中不同的神經(jīng)元群體，可能對痛覺信息的處理和迷走神經(jīng)刺激的調(diào)控作用，作出了截然不同的貢獻(xiàn)。

圖片來源：Wang等，Nat Neurosci. (2024)

2026年6月3日，《Nature Neuroscience》雜志在線刊登了復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院鄧菡菲課題組&中科院神經(jīng)所肖雄課題組的最新重要工作，該研究首先對投射至不同下游孤束核尾部（cNTS）神經(jīng)亞區(qū)進(jìn)行了系統(tǒng)篩選，以探索其在疼痛相關(guān)行為中的功能。cNTS與多腦區(qū)形成突觸聯(lián)系，包括中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）、臂旁核（PBN）、終紋床核（BNST）、下丘腦室旁核（PVH）、杏仁核中央核（CeA）以及藍(lán)斑核（LC），這些腦區(qū)均已被證實(shí)參與疼痛及情緒相關(guān)行為的調(diào)控。

通過上述篩選，作者發(fā)現(xiàn)投射至PAG的cNTS神經(jīng)元是與疼痛信息處理密切相關(guān)的重要亞區(qū)?；诖?，他們進(jìn)一步研究了該類神經(jīng)元如何編碼傷害性信號與預(yù)測性信號，并探討了其在清醒小鼠中介導(dǎo)迷走神經(jīng)刺激（VNS）對傷害性信息處理和負(fù)性情緒調(diào)控中的作用機(jī)制。

激活cNTSPAG神經(jīng)亞群可模擬多種疼痛相關(guān)行為

為探究投射至不同下游腦區(qū)的cNTS神經(jīng)亞群的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，作者采用雙重逆行標(biāo)記技術(shù)，從中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）與終紋床核（BNST）、杏仁核中央核（CeA）、臂旁核（PBN）、下丘腦室旁核（PVH）或藍(lán)斑核（LC）同時(shí)進(jìn)行標(biāo)記（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1a–e）。結(jié)果顯示，投射至PAG、PBN及LC的cNTS神經(jīng)元分布廣泛，彼此存在部分共標(biāo)，但與投射至BNST、CeA或PVH的神經(jīng)元共標(biāo)有限（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1a–e）。

隨后，作者系統(tǒng)探究了上述六類cNTS神經(jīng)亞群在疼痛相關(guān)行為中的功能作用。通過向各下游腦區(qū)注射逆行腺相關(guān)病毒（AAV），向cNTS注射Cre依賴的通道視紫紅質(zhì)-2（ChR2），及在cNTS上方植入光纖實(shí)現(xiàn)靶向光遺傳刺激（圖1a、b；擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2a）。實(shí)時(shí)位置厭惡（RTPA）實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，激活cNTSPAG和cNTSPBN產(chǎn)生強(qiáng)烈回避行為，激活cNTSBNST僅誘導(dǎo)輕微厭惡，而激活cNTSPVH、cNTSCeA和cNTSLC無顯著影響（圖1c）。激活cNTSPAG和cNTSLC引起最顯著的瞳孔擴(kuò)張，而cNTSPAG激活同時(shí)導(dǎo)致呼吸頻率最大幅度增加（圖1d、e；擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2b–e）。cNTSPAG激活還誘發(fā)強(qiáng)烈發(fā)聲，聲譜特征類似尾部電擊誘導(dǎo)的發(fā)聲（圖1f–h）；cNTSPBN激活僅誘導(dǎo)零星且特征迥異的發(fā)聲（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2f–h）。

通過分析頭固定小鼠高分辨率面部視頻（圖1i），作者發(fā)現(xiàn)激活cNTSPAG產(chǎn)生的面部表情模式與尾部電擊誘導(dǎo)者高度一致，被隨機(jī)森林模型判定為負(fù)性效價(jià)（圖1j、k及補(bǔ)充視頻1）。相反，cNTSPBN激活誘導(dǎo)的表情以咀嚼和干嘔樣行為為主，與疼痛相關(guān)表情無明顯相似性（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2i–k）。條件性位置厭惡實(shí)驗(yàn)中，將光刺激與初始偏好側(cè)配對后，表達(dá)ChR2的小鼠表現(xiàn)出位置偏好顯著轉(zhuǎn)變（圖1l–n），表明cNTSPAG神經(jīng)元重復(fù)激活可驅(qū)動厭惡記憶形成。

筆者注：綜合上述行為學(xué)指標(biāo)，cNTSPAG神經(jīng)元的激活從多個(gè)維度共同模擬了疼痛樣狀態(tài)：實(shí)時(shí)位置厭惡和條件性位置厭惡反映了疼痛的情緒-動機(jī)維度（內(nèi)在厭惡感與負(fù)性記憶形成）；瞳孔擴(kuò)張與呼吸頻率顯著增加體現(xiàn)了疼痛誘發(fā)的自主神經(jīng)應(yīng)激喚醒；聲譜特征與尾部電擊高度相似的強(qiáng)烈發(fā)聲代表了疼痛的情緒表達(dá)；而被機(jī)器學(xué)習(xí)模型分類為負(fù)性效價(jià)且與電擊誘導(dǎo)表情一致的面部模式，則提供了最具特異性的疼痛感覺-情緒整合證據(jù)。

這四項(xiàng)指標(biāo)分別從行為選擇、生理反應(yīng)、發(fā)聲交流及面部表情層面匯交出一個(gè)一致結(jié)論：cNTSPAG神經(jīng)元激活足以在小鼠上產(chǎn)生一種多維度的、高度類似真實(shí)疼痛的負(fù)性體驗(yàn)。

圖1 激活cNTSPAG神經(jīng)亞群可模擬多種疼痛相關(guān)行為

單細(xì)胞分辨率下疼痛刺激的NTS神經(jīng)表征

cNTSPAG神經(jīng)元群體可被機(jī)械性和電性傷害性刺激激活，但對熱刺激無響應(yīng)，然而該群體內(nèi)部是否存在編碼不同類型有害刺激的亞群尚不明確（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4）。

為此，作者在表達(dá)GCaMP6s的小鼠cNTS區(qū)域植入梯度折射率透鏡（GRIN Lens）以進(jìn)行鈣成像（圖2a、b）。針對GRIN透鏡下腦組織運(yùn)動及傷害性刺激加劇運(yùn)動偽跡的技術(shù)挑戰(zhàn)，作者結(jié)合透鏡鎢絲錨定、頭部固定與身體束縛加以克服，實(shí)現(xiàn)了傷害性刺激過程中的穩(wěn)定單細(xì)胞成像及可靠的運(yùn)動校正（圖2c、d及補(bǔ)充視頻3）。

成像數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，尾部夾捏和電擊迅速激活了大比例cNTSPAG神經(jīng)元（夾捏56.1%，電擊48.5%），而此類神經(jīng)元對有害熱刺激的響應(yīng)較少且幅度更低（圖2e–g，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5a、b）。低維空間投射顯示，夾捏和電擊響應(yīng)與熱刺激響應(yīng)明顯分離（圖2h），且興奮性神經(jīng)元無明顯空間聚類（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5c、d）。夾捏與電擊的群體表征相似性高于二者與熱刺激的相似性（圖2i、j），但其群體活動軌跡在三維空間中可區(qū)分（圖2k），且群體響應(yīng)足以逐次解碼刺激類型（圖2l），表明cNTSPAG群體具有編碼傷害性刺激類型的能力。

為探究cNTSPAG神經(jīng)元是否選擇性響應(yīng)傷害性刺激，作者向小鼠呈現(xiàn)多種獎(jiǎng)懲刺激。層次聚類分析顯示，與厭惡性氣流吹面相比，夾捏和電擊引發(fā)了更大的響應(yīng)并激活了更高比例的神經(jīng)元（圖2m–o）。相比之下，正性（蔗糖）或負(fù)性（奎寧）味覺刺激僅在一小部分神經(jīng)元中引發(fā)微弱響應(yīng)，且與舔舐行為無相關(guān)性（圖2m–p及擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5e–h）。綜上，cNTSPAG神經(jīng)元主要參與疼痛性刺激的編碼，而對其他獎(jiǎng)懲相關(guān)的感覺輸入響應(yīng)有限。

筆者注：梯度折射率（GRIN）透鏡是一種圓柱狀微型光學(xué)元件，其內(nèi)部折射率沿徑向呈梯度分布，從而使光線在其中以平滑曲線傳播并實(shí)現(xiàn)聚焦成像。在神經(jīng)科學(xué)中，GRIN透鏡常被植入深部腦區(qū)（如本研究中的尾側(cè)孤束核），與微型顯微鏡或雙光子顯微鏡結(jié)合，用于在清醒、行為自由的動物中進(jìn)行長期、穩(wěn)定的單細(xì)胞鈣成像。

然而，由于GRIN透鏡與腦組織界面容易產(chǎn)生相對運(yùn)動，尤其在施加傷害性刺激時(shí)，會引入明顯的運(yùn)動偽跡。本研究通過鎢絲錨定GRIN透鏡并配合頭部固定與身體束縛，有效抑制了這種偽跡，從而首次在cNTS區(qū)域?qū)崿F(xiàn)了傷害性刺激下的穩(wěn)定單細(xì)胞分辨率神經(jīng)活動記錄。

圖2 單細(xì)胞分辨率下疼痛刺激的NTS神經(jīng)表征

脊髓–cNTS–PAG通路在傷害性信息處理中的作用

為探究cNTSPAG神經(jīng)元的直接輸入來源，作者進(jìn)行了通路特異性的單突觸狂犬病毒示蹤（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7a、b）。結(jié)果顯示，cNTSPAG神經(jīng)元接受來自多個(gè)腦區(qū)的單突觸輸入，包括運(yùn)動皮層、軀體感覺皮層、島葉皮層、終紋床核、杏仁中央核、下丘腦、中腦和后腦（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7c、d）。此外，這些神經(jīng)元還接受來自迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)——結(jié)節(jié)狀神經(jīng)節(jié)的大量輸入（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7e）。

值得注意的是，cNTSPAG神經(jīng)元還接受來自脊髓的直接輸入（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7f）。在腰髓節(jié)段，逆行標(biāo)記的神經(jīng)元胞體集中于I層——這是傷害性初級傳入纖維的主要終止區(qū)域，與cNTSPAG神經(jīng)元參與傷害性信息處理的功能角色相一致。

接下來，作者進(jìn)一步驗(yàn)證脊髓–cNTS–PAG通路的解剖學(xué)連接。他們向腰髓背角注射順行跨突觸AAV-Cre，并向cNTS注射Cre依賴的突觸素-mRuby，而后在PAG中檢測到密集的突觸素標(biāo)記的軸突投射（圖3a、b）。為檢測該通路是否被傷害性刺激激活，作者向腰髓注射順行跨突觸AAV-Cre，向cNTS注射Cre依賴的GCaMP6m，并在PAG上方植入光纖進(jìn)行光纖光度記錄（圖3c、d）。結(jié)果顯示，尾夾捏和尾電擊等傷害性機(jī)械及電刺激顯著增強(qiáng)了脊髓–cNTS–PAG通路的群體鈣活動（圖3e、f），而尾部熱水（46°C或52°C）熱刺激僅引起微弱響應(yīng)（圖3g、h），這一響應(yīng)特性與cNTSPAG整體神經(jīng)元群體高度一致。

為確定該通路活性是否為疼痛相關(guān)行為所必需，作者選擇性抑制接受脊髓直接突觸輸入、且投射至PAG的cNTS神經(jīng)元。他們向腰髓雙側(cè)注射順行跨突觸AAV1-Cre，向PAG注射Cre依賴的逆行AAV-Flpo，并向cNTS注射Flp依賴的hM4Di-mCherry或?qū)φ誱Cherry（圖3i、j）?；瘜W(xué)遺傳學(xué)抑制這群cNTSPAG神經(jīng)元不影響曠場實(shí)驗(yàn)中的自發(fā)活動，但顯著降低了von Frey實(shí)驗(yàn)中hM4Di小鼠在CNO處理下的縮足反應(yīng)率（圖3k）。相比之下，抑制該群體不影響甩尾或熱板實(shí)驗(yàn)中的退縮潛伏期，表明其選擇性參與機(jī)械性而非熱覺性傷害感受。

綜上所述，脊髓–cNTS–PAG通路參與傷害性信息處理，其響應(yīng)特性與cNTSPAG整體神經(jīng)元群體一致，行為效應(yīng)也與抑制cNTSPAG群體后觀察到的結(jié)果相符。

了解此通路功能之后，是否有針對此通路的鎮(zhèn)痛療法呢？

圖3 脊髓–cNTS–PAG通路在傷害性信息處理中的作用

迷走神經(jīng)刺激減輕疼痛相關(guān)行為

鑒于cNTS–PAG通路在傷害性信息處理中的核心作用，作者探究了迷走神經(jīng)刺激（其主要中樞靶點(diǎn)為NTS）是否調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)行為。作者在野生型小鼠左側(cè)頸部迷走神經(jīng)上植入刺激電極（圖4a），并通過心率和呼吸頻率變化驗(yàn)證了刺激電極在行為測試期間的功能完整性（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9a–d）。

采用統(tǒng)一刺激參數(shù)（30 Hz，0.30 mA，波寬500 μs，持續(xù)5 s），作者發(fā)現(xiàn)von Frey實(shí)驗(yàn)中，在刺激窗口內(nèi)給予機(jī)械刺激時(shí)，迷走神經(jīng)刺激顯著降低了多個(gè)力度下的縮足反應(yīng)率（圖4b）。該效應(yīng)并非由運(yùn)動、焦慮或呼吸功能改變所致，因?yàn)槊宰呱窠?jīng)刺激未影響轉(zhuǎn)棒跌落潛伏期、曠場及高架十字迷宮行為，也未改變清醒動物的呼吸頻率（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9e–j）。

然后，為確定迷走神經(jīng)刺激是否調(diào)節(jié)疼痛誘導(dǎo)的厭惡行為，作者采用傷害性機(jī)械刺激改編了條件性位置厭惡范式（圖4c）。在條件化訓(xùn)練期間接受迷走神經(jīng)刺激的小鼠，其后測試中表現(xiàn)出對機(jī)械刺激配對側(cè)箱體的回避行為顯著減弱，而假刺激對照組則表現(xiàn)出明顯回避（圖4d、e）。這表明迷走神經(jīng)刺激可降低對傷害性刺激的條件性厭惡反應(yīng)。

再然后，為評估迷走神經(jīng)刺激如何調(diào)節(jié)cNTSPAG神經(jīng)元活動，作者在表達(dá)GCaMP6s的小鼠上植入刺激電極，并采用光纖光度法記錄cNTSPAG神經(jīng)元的鈣信號（圖4f）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)迷走神經(jīng)刺激未顯著影響這些神經(jīng)元的基礎(chǔ)鈣活動（圖4g）。然而，當(dāng)迷走神經(jīng)刺激與夾捏刺激同時(shí)給予時(shí)，夾捏誘導(dǎo)的cNTS^PAG神經(jīng)元激活被顯著減弱（圖4g–i）。這表明迷走神經(jīng)刺激對該群體在疼痛刺激下的活動具有快速抑制作用。

為探究其機(jī)制，作者在攜帶迷走神經(jīng)刺激袖套的GCaMP6s小鼠中進(jìn)行GRIN Lens成像（圖4j）。單獨(dú)迷走神經(jīng)刺激僅引起少數(shù)cNTSPAG神經(jīng)元的激活或抑制，整體群體活動無變化（圖4l、m）。但與單獨(dú)夾捏相比，迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合夾捏顯著減弱了神經(jīng)響應(yīng)（圖4l–n）。具體而言，夾捏激活的神經(jīng)元在聯(lián)合刺激下響應(yīng)幅度顯著降低，夾捏抑制的神經(jīng)元也呈現(xiàn)類似但程度較輕的減弱（圖4o、p）。迷走神經(jīng)刺激還減少了被夾捏招募的神經(jīng)元數(shù)量：聯(lián)合刺激下僅30.9%的夾捏響應(yīng)神經(jīng)元被激活（單獨(dú)夾捏為70.9%），僅18.2%被抑制（單獨(dú)夾捏為29.1%）（圖4o）。值得注意的是，對夾捏響應(yīng)越強(qiáng)的神經(jīng)元，受迷走神經(jīng)刺激的調(diào)節(jié)作用越明顯（圖4s）。

綜上所述，迷走神經(jīng)刺激通過降低響應(yīng)神經(jīng)元的數(shù)量和響應(yīng)幅度來減弱cNTSPAG神經(jīng)元的疼痛誘導(dǎo)反應(yīng)，且對興奮性響應(yīng)的抑制效應(yīng)更為顯著（圖4t）。

那么，迷走神經(jīng)刺激如何抑制cNTSPAG神經(jīng)元呢？

圖4 迷走神經(jīng)刺激減輕疼痛相關(guān)行為

NTS局部抑制環(huán)路介導(dǎo)迷走神經(jīng)刺激的鎮(zhèn)痛效應(yīng)

為回答以上問題，作者行RNAscope原位雜交實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)cNTSPAG神經(jīng)元為谷氨酸能神經(jīng)元（71.3%；Slc17a6+），同時(shí)cNTS內(nèi)也存在大量GABA能神經(jīng)元（圖5a–c）。既往研究顯示，NTS的GABA能神經(jīng)元接受迷走神經(jīng)輸入，并能抑制NTS神經(jīng)元對內(nèi)臟刺激的反應(yīng)。

為驗(yàn)證局部抑制環(huán)路是否參與介導(dǎo)迷走神經(jīng)刺激的效應(yīng)，作者在Vgat-ires-Cre小鼠cNTS中表達(dá)Cre依賴的GCaMP6s并進(jìn)行光纖記錄（圖5d）。單獨(dú)迷走神經(jīng)刺激即可顯著增強(qiáng)cNTS GABA能神經(jīng)元活動（圖5e、f）。值得注意的是，當(dāng)迷走神經(jīng)刺激與夾捏聯(lián)合給予時(shí)，GABA能神經(jīng)元的響應(yīng)較單獨(dú)夾捏顯著增強(qiáng)（圖5e、f），這一調(diào)制模式與cNTSPAG神經(jīng)元相反。

為檢驗(yàn)cNTS GABA能神經(jīng)元是否足以抑制cNTSPAG活動，作者在Vgat-FlpO小鼠的cNTS抑制性神經(jīng)元中表達(dá)Flp依賴的ChrimsonR，同時(shí)通過逆行病毒策略標(biāo)記投射至PAG的cNTS神經(jīng)元（圖5g）。光遺傳激活GABA能神經(jīng)元可靠地誘導(dǎo)cNTSPAG神經(jīng)元產(chǎn)生抑制性響應(yīng)（圖5h、i），并顯著減弱cNTSPAG對電擊和夾捏刺激的反應(yīng)（圖5j、k）。與此一致，化學(xué)遺傳激活cNTS GABA能神經(jīng)元顯著降低了von Frey實(shí)驗(yàn)中的機(jī)械性縮足反應(yīng)（圖5l、m）。

為探究cNTS GABA能神經(jīng)元是否為迷走神經(jīng)刺激介導(dǎo)的cNTSPAG抑制所必需，作者在抑制GABA能神經(jīng)元的同時(shí)記錄cNTSPAG活動。在Vgat-FlpO小鼠cNTS中表達(dá)hM4Di，并標(biāo)記投射至PAG的cNTS神經(jīng)元（圖5n）。結(jié)果顯示，抑制cNTS GABA能神經(jīng)元顯著削弱了迷走神經(jīng)刺激對夾捏誘發(fā)cNTSPAG活動的抑制作用（圖5o–q）。在行為層面，抑制cNTS GABA能神經(jīng)元同樣顯著降低了迷走神經(jīng)刺激緩解傷害性反應(yīng)和條件性厭惡的能力（圖5r–u）。

綜上所述，這些結(jié)果確定了cNTS內(nèi)的局部抑制環(huán)路是迷走神經(jīng)刺激抑制疼痛相關(guān)神經(jīng)活動與行為的關(guān)鍵神經(jīng)基質(zhì)。

圖5 NTS局部抑制環(huán)路介導(dǎo)迷走神經(jīng)刺激的鎮(zhèn)痛效應(yīng)

本文的局限性

本篇文章十分精彩，但并非完美無瑕：

1、環(huán)路連接方面， NTS內(nèi)哪類神經(jīng)元接受NTS投射更多，有待進(jìn)一步探究；故而VNS可能通過局部GABA環(huán)路抑制cNTSPAG，也可能直接抑制投射至NTS的迷走神經(jīng)，這可能與VNS參數(shù)有關(guān)。

2、有關(guān)PAG下游的多巴胺系統(tǒng)，本文未做解讀。其一，多巴胺系統(tǒng)與疼痛之間的關(guān)系，有待進(jìn)一步探究；其二，PAG中哪類神經(jīng)元接受NTS投射為主，哪類神經(jīng)元投射至VTA多巴胺能神經(jīng)元為主，仍需進(jìn)一步闡明。

3、文章用到的行為范式均為急性痛及其伴隨表型，那么，VNS是否可以緩解炎癥痛等慢性疼痛呢？慢性疼痛可能是更有臨床價(jià)值的研究。

總結(jié)

VNS雖能緩解疼痛，但其背后的神經(jīng)機(jī)制尚不明確。cNTS接受迷走神經(jīng)與軀體感覺的傳入輸入，然而它如何將疼痛信號轉(zhuǎn)化為行為輸出、VNS又如何調(diào)控這一過程，仍有待闡明。

本研究發(fā)現(xiàn)cNTSPAG是VNS介導(dǎo)小鼠疼痛與負(fù)性情緒抑制的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。光遺傳激活cNTSPAG神經(jīng)元即可復(fù)現(xiàn)疼痛行為；這些神經(jīng)元在學(xué)習(xí)后表現(xiàn)出對疼痛刺激及預(yù)測信號的模態(tài)特異性編碼。選擇性抑制接受脊髓輸入定義的cNTSPAG神經(jīng)元可減少機(jī)械性（而非熱覺性）傷害感受。值得注意的是，VNS通過招募局部抑制環(huán)路選擇性減弱了疼痛誘發(fā)的cNTSPAG活動，并經(jīng)由cNTSPAG減輕了疼痛引起的伏隔核多巴胺水平下降。

本研究揭示了一條在VNS調(diào)控疼痛與負(fù)性情緒中具有前所未有功能的腦干通路（見下圖，此圖為第一作者提供，文章中沒有），為疼痛管理中的靶向神經(jīng)調(diào)控提供了新見解，意義重大！

參考文獻(xiàn)

Tang, Y., Shao, R., Luo, L. et al. A brainstem pathway underlying vagal modulation of somatic pain and affective states. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02313-0

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