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哪些人會真正發(fā)展為肺癌，很難提前判斷。

現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)評估主要依賴年齡、吸煙史、慢阻肺等臨床因素，雖然能夠圈定一部分高危人群，但仍有不足。比如在肺腺癌中，部分患者并沒有明顯吸煙史，傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素的提示作用非常有限。

而現(xiàn)在，血液中的一組蛋白信號，或許就能讓我們在肺癌真正現(xiàn)形之前，先捕捉到促癌微環(huán)境的影子。

今日，英國弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton、Clare E. Weeden、William Hill等人在頂刊Cell發(fā)表最新論文。研究團(tuán)隊(duì)基于大規(guī)模血漿蛋白組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)，識別出由14種蛋白組成的血漿特征標(biāo)志物，可在肺癌診斷前5年以上提示未來風(fēng)險(xiǎn)。

研究將該蛋白特征定義為一種反映肺部促癌微環(huán)境活躍程度的信號，空氣污染、致癌EGFR突變、IL-1β炎癥信號均可驅(qū)動標(biāo)志物升高。這種促癌微環(huán)境與肺內(nèi)癌前細(xì)胞狀態(tài)相連，在EGFR驅(qū)動型肺癌中，不同來源的肺上皮細(xì)胞在癌變前會匯聚為KAC過渡細(xì)胞狀態(tài)，空氣污染和IL-1β炎癥信號可促進(jìn)這一癌前狀態(tài)擴(kuò)增及早期腫瘤形成。

研究者首先利用英國生物銀行的大規(guī)模血漿蛋白組數(shù)據(jù)，分析48099名參與者的基線蛋白水平與后續(xù)肺癌發(fā)生情況。研究共納入2923種血漿蛋白，其中375人后來被診斷為肺癌，從采血到診斷的中位間隔為5.6年。

通過機(jī)器學(xué)習(xí)建模和特征篩選，研究者最終確定了14種血漿蛋白，并將其與年齡、吸煙狀態(tài)、吸煙包年數(shù)和既往COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)共同納入預(yù)測模型。

模型在來自歐洲、亞洲、美洲等8個(gè)國際隊(duì)列中完成驗(yàn)證。性能方面，結(jié)合14蛋白和臨床特征的模型預(yù)測肺癌的AUC為0.865，優(yōu)于常用肺癌風(fēng)險(xiǎn)模型LLPv3和LCRAT，其優(yōu)勢在診斷前2至4年尤其明顯。其中，WFDC2、CXCL17和CEACAM5這三種血漿蛋白在肺癌診斷前約2年已經(jīng)升高，且這種變化并不完全依賴吸煙狀態(tài)。

這些蛋白主要由肺組織中的II型肺泡細(xì)胞（AT2）、分泌性氣道上皮細(xì)胞以及部分髓系免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá)，而非腫瘤細(xì)胞。其生物學(xué)功能涉及炎癥信號、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、上皮分泌或脫落，以及肺表面活性物質(zhì)生成等過程。

研究者進(jìn)一步在EGFR突變型小鼠中探索，這種蛋白特征所指向的肺部微環(huán)境異常，如何與肺癌早期發(fā)生相連。

他們分別定向誘導(dǎo)基底細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、club細(xì)胞、AT2細(xì)胞等不同肺上皮細(xì)胞中的EGFR突變，并結(jié)合單細(xì)胞測序追蹤其癌變?nèi)^程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論癌變起始于哪一類肺細(xì)胞，細(xì)胞最終都會遷移至肺泡并轉(zhuǎn)變一種Krt8陽性、Cldn4陽性的過渡狀態(tài)，即KAC狀態(tài)，這類細(xì)胞已被證明具有高致瘤潛力。

值得注意的是，這組蛋白特征在惡性進(jìn)展中并未持續(xù)增強(qiáng)，反而有所減弱，進(jìn)一步支持其主要反映癌前微環(huán)境，而非腫瘤本身。

后續(xù)體外類器官與小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)顆粒物（PM）暴露、EGFR致癌克隆、IL-1β炎癥因子任一因素，均可推動這一組特征蛋白出現(xiàn)；如果是在EGFR突變背景下，PM暴露則會放大IL-1β相關(guān)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)KAC這類癌前過渡狀態(tài)擴(kuò)增，并推動早期腫瘤形成。此外，在健康人類志愿者中，僅僅暴露于柴油尾氣2小時(shí)，血漿中多個(gè)相關(guān)蛋白就出現(xiàn)顯著升高。

可以理解為，這組血漿蛋白信號是肺部促癌微環(huán)境的“讀數(shù)”。它并不直接等同于“查出肺癌”，而是提示肺組織可能已經(jīng)處在更容易孕育腫瘤的炎癥生態(tài)中。

最后，研究者對一項(xiàng)名為CANTOS的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了回顧性分析。，然而現(xiàn)實(shí)問題是，全人群用藥需治療人數(shù)過高，普篩干預(yù)性價(jià)比極低。

他們發(fā)現(xiàn)，這組特征蛋白可用于識別能從抗IL-1β治療中獲益的人群。具體來看，基線血漿特征評分高的參與者接受治療后肺癌風(fēng)險(xiǎn)降低近一半（HR 0.53），而評分低者獲益不明顯（HR 0.92）。據(jù)此，高評分組所需治療人數(shù)從全體人群的數(shù)百人降至55人，達(dá)到臨床可接受的預(yù)防干預(yù)閾值。

總之，這項(xiàng)研究提出了一種更靠前的肺癌預(yù)防思路：在腫瘤被影像學(xué)發(fā)現(xiàn)之前，肺部微環(huán)境可能已經(jīng)進(jìn)入促癌狀態(tài)，而這種狀態(tài)可以通過血漿蛋白信號被捕捉。這組蛋白特征所反映的，可能是空氣污染、吸煙、EGFR突變克隆和IL-1β炎癥反應(yīng)共同塑造的肺部促癌生態(tài)位。不過，除了作為標(biāo)志物，這組蛋白是否直接參與惡性進(jìn)展，仍需進(jìn)一步研究。

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參考資料：

[1] Pandya et al., Plasma signals of lung tumor promotion for molecular cancer prevention, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.005

本文作者丨張艾迪