上海
你有多久沒有真正開心地笑過了？你上次發自內心地期待一件事，是什么時候？你是不是對以前喜歡的東西，比如追劇、打游戲、吃美食、見朋友等都提不起興趣了？
在這個快節奏的時代，壓力就像空氣一樣無處不在。工作KPI、房貸車貸、孩子教育、父母健康……每一件事都像一根稻草，不知不覺間，可能已經壓得你喘不過氣來。而長期積攢的壓力，正在偷偷改變你的大腦。
作為全球最常見的精神障礙之一，抑郁癥正在折磨著超過 3 億人，它不分年齡、性別、職業，任何人都可能被它擊中。更令人痛心的是，約有三分之一的患者對現有抗抑郁藥物沒有反應，而即使是有效的藥物，也往往需要數周才能起效。
長期以來，慢性壓力被公認為是抑郁癥最重要的誘因之一，但壓力究竟是如何一步步改變大腦，最終導致抑郁的？
（Liu and Kuai, BMC Psychiatry）
2026年6月4日，山東醫藥大學（原濱州醫學院）蔣蓉/孫暉團隊，聯合濱州醫學院煙臺附屬醫院商麗團隊，在《Molecular Psychiatry》發表了一項突破性研究，標題為《NgR-Dependent plasticity in a dCA3CaMKIIα ?VTADA ?NAc circuit underlies stress resilience and susceptibility》，揭示了慢性壓力導致抑郁的核心機制：dCA3區谷氨酸能神經元中NgR表達升高，抑制了dCA3→VTA→NAc環路的興奮性，導致抑郁樣行為。
具體機制為，慢性應激會特異性上調海馬背側CA3（dCA3）區谷氨酸能神經元中Nogo受體（NgR） 的表達，通過抑制dCA3→VTA多巴胺能神經元→NAc 神經環路的興奮性，導致抑郁樣行為；而下調NgR或激活該環路可顯著改善抑郁癥狀。
科普小貼士：Nogo受體是什么？
Nogo受體（Nogo receptor, NgR）是髓鞘源性軸突生長抑制物的核心受體，除參與調節突觸可塑性外，還與多種神經精神疾病的發病機制相關。本研究首次將其與抑郁癥直接聯系起來。
NgR是壓力致郁的分子開關
研究人員建立了慢性不可預測溫和應激（CUMS）小鼠模型，通過社交互動測試（SIT）、曠場實驗（OFT）、高架十字迷宮（EPM）、懸尾實驗（TST）和強迫游泳實驗（FST） 確認小鼠出現抑郁樣行為后，用免疫熒光和Western blot檢測腦區NgR表達。
結果顯示，CUMS小鼠海馬背側CA3（dCA3）區的NgR蛋白水平顯著升高，且NgR表達量與抑郁行為嚴重程度呈正相關。其他腦區（如杏仁核、前額葉皮層）無此變化。
因此，慢性壓力特異性升高dCA3區的NgR表達，且與抑郁嚴重程度正相關。
NgR 雙向調控 dCA3 谷氨酸能神經元興奮性及抑郁樣行為
細胞定位顯示，NgR主要富集在dCA3區的CaMKIIα陽性谷氨酸能神經元中（占比約64%）。通過纖維光度法和全細胞膜片鉗發現，CUMS小鼠dCA3谷氨酸能神經元的興奮性顯著降低，鈣活動減弱、微小興奮性突觸后電流（mEPSC） 幅度下降。
敲低 NgR 能夠逆轉 CUMS 導致的神經元興奮性降低，同時顯著改善小鼠的抑郁樣行為；反之，在僅接受 3 天輕度壓力的小鼠中過表達 NgR，就足以降低神經元興奮性，并誘導出明顯的抑郁樣行為。
因此，NgR在dCA3谷氨酸能神經元中升高，是壓力導致神經元興奮性下降、行為抑郁的核心分子事件。
NgR 通過 dCA3→VTA→NAc 神經環路發揮抗抑郁作用
研究人員用逆行示蹤病毒和免疫熒光技術，證實了 dCA3 谷氨酸能神經元直接投射到 VTA 的多巴胺能神經元，后者又投射到伏隔核（NAc），形成了一條完整的神經環路（ dCA3→VTA→NAc ）。
雙向調控該環路發現，抑制環路會誘導抑郁樣行為，激活環路則能顯著改善 CUMS 小鼠的抑郁癥狀。進一步實驗證明，下調 NgR 的抗抑郁作用，完全依賴于該環路的激活以及 NAc 中多巴胺 D1 和 D2 受體的功能。
因此，NgR通過抑制dCA3→VTA→NAc環路的信號傳遞，導致大腦無法感受愉悅和動力，從而引發抑郁。
一張圖看懂：長期壓力如何抑制“快樂環路”？
正常狀態
dCA3（海馬）→ 興奮性信號 → VTA（中腦）→ 釋放多巴胺 → NAc → 感受愉悅、動力滿滿
長期壓力
慢性壓力 → dCA3區NgR蛋白↑ → dCA3神經元興奮性↓ → dCA3→VTA信號減弱 → VTA多巴胺釋放↓ → NAc接收信號↓ → 快感缺失、行為絕望、社交回避
本研究系統揭示了慢性壓力導致抑郁癥的全新分子和環路機制。通過基因手段下調 NgR 或直接激活該神經環路，都能有效恢復大腦的情緒調節能力，顯著改善抑郁癥狀。
小編寄語：
研究發現了 NgR 和 dCA3→VTA→NAc 環路兩個潛在的抗抑郁治療靶點，為開發起效更快、副作用更小的新型抗抑郁藥物提供了理論基礎，也為抑郁癥的神經調控治療提供了新的環路靶點，具有重要的臨床轉化價值。
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03670-9
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