近日，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的乙肝siRNA新藥HRS-5635正式在Clinicaltrials.gov注冊三期臨床試驗，標(biāo)志著這款國產(chǎn)小核酸療法邁入關(guān)鍵臨床沖刺階段。

隨著恒瑞、浩博、星曜坤澤、華輝安健等本土企業(yè)管線密集兌現(xiàn)，疊加GSK等海外巨頭新藥即將落地，國內(nèi)乙肝功能性治愈賽道迎來前所未有的爆發(fā)窗口期，中國乙肝新藥的黃金時代已然開啟。

01 恒瑞的“關(guān)鍵一躍”

此次HRS-5635三期臨床的啟動，是恒瑞醫(yī)藥在肝病創(chuàng)新領(lǐng)域的里程碑突破，也是國產(chǎn)乙肝siRNA療法邁向商業(yè)化的關(guān)鍵一步。根據(jù)公開臨床注冊信息，該三期試驗為大規(guī)模、前瞻性臨床研究，計劃累計入組540例慢性乙肝受試者，試驗總時長最長約88周，整體試驗周期預(yù)計至2028年6月完成。不同于傳統(tǒng)藥物以病毒載量抑制為核心的評價標(biāo)準(zhǔn)，本次研究將治療24周停藥24周后，HBV DNA持續(xù)抑制聯(lián)合HBsAg轉(zhuǎn)陰的功能性治愈率作為主要終點，對標(biāo)當(dāng)前全球乙肝治愈領(lǐng)域的最高臨床標(biāo)準(zhǔn)，聚焦患者停藥后長期臨床獲益，跳出傳統(tǒng)治療的局限。

從藥物機制來看，HRS-5635代表了乙肝治療從“終身抑制”到“臨床治愈”的范式革新。目前臨床主流的核苷類似物，僅能抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，阻斷新生病毒合成，但無法清除肝細胞內(nèi)cccDNA病毒模板，也無法有效降低HBsAg表達，患者一旦停藥極易病毒反彈，終身服藥成為常態(tài)。而HRS-5635作為新一代肝靶向siRNA藥物，可精準(zhǔn)沉默乙肝病毒mRNA，從源頭阻斷病毒蛋白合成，快速大幅降低乃至清除HBsAg，打破病毒免疫耐受狀態(tài)，幫助患者重建自身抗病毒免疫，最終實現(xiàn)停藥后持續(xù)緩解的功能性治愈，二者形成代際差異的治療邏輯。

HRS-5635能夠快速推進至三期臨床，得益于扎實的前期臨床數(shù)據(jù)與國內(nèi)政策紅利加持。作為恒瑞醫(yī)藥首款自主研發(fā)的乙肝小核酸創(chuàng)新藥，其II期臨床數(shù)據(jù)已初步驗證療效潛力與安全性優(yōu)勢，單藥治療即可展現(xiàn)出明確的HBsAg轉(zhuǎn)陰趨勢，且整體耐受性良好，無顯著不可控安全風(fēng)險。基于突出的臨床未滿足需求與突破性療效潛力，2025年9月，HRS-5635被納入擬突破性治療品種公示名單，享受優(yōu)先審評、臨床資源傾斜、溝通交流提速等政策支持，極大縮短了研發(fā)與上市周期。

從企業(yè)戰(zhàn)略維度分析，HRS-5635的快速推進，標(biāo)志著恒瑞醫(yī)藥正式開啟從腫瘤創(chuàng)新向慢病創(chuàng)新的戰(zhàn)略延伸。長期以來，恒瑞深耕腫瘤、麻醉、造影等領(lǐng)域，是國內(nèi)腫瘤創(chuàng)新藥的標(biāo)桿企業(yè)。而乙肝作為國民級重大慢性疾病，市場需求剛性、患者基數(shù)龐大、長期治療需求穩(wěn)定，是慢病創(chuàng)新賽道的優(yōu)質(zhì)藍海。布局乙肝功能性治愈，意味著恒瑞打破腫瘤單一賽道依賴，進軍千億級慢病精準(zhǔn)治療市場，構(gòu)建“腫瘤+慢病”雙主線創(chuàng)新格局，為企業(yè)長期增長打開全新天花板。

02 國產(chǎn)乙肝新藥“百花齊放”

恒瑞HRS-5635挺進三期，并非行業(yè)單點突破，而是國內(nèi)乙肝創(chuàng)新藥賽道全面崛起的縮影。過去數(shù)年，國產(chǎn)乙肝新藥擺脫對外資技術(shù)的依賴，圍繞siRNA、中和抗體、治療性疫苗、聯(lián)合療法等多條技術(shù)路線并行突破，多款重磅管線陸續(xù)落地，形成多機制、多維度的創(chuàng)新矩陣，或?qū)⒔K結(jié)國內(nèi)乙肝創(chuàng)新藥長期空白的局面。

國內(nèi)部分乙肝新藥研發(fā)進展

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

在商業(yè)化落地層面，華輝安健的HH-003率先實現(xiàn)突破，成為國內(nèi)首款覆蓋乙肝合并丁肝感染的創(chuàng)新療法，填補了國內(nèi)丁肝治療的空白。作為靶向乙肝表面抗原的中和抗體藥物，HH-003可快速清除循環(huán)病毒顆粒、打破免疫耐受，為合并感染的難治性患者提供全新治愈可能，其上市標(biāo)志著中國乙肝創(chuàng)新藥邁入功能性治愈商業(yè)化的探索階段。

在小核酸藥物賽道，除恒瑞HRS-5635外，浩博醫(yī)藥的義寡核苷酸(ASO)藥物 AHB-137進展亮眼。該藥物在臨床研究中展現(xiàn)出較強的降表面抗原能力，停藥24周后HBsAg轉(zhuǎn)陰率仍維持較高水平，目前已同步推進全球II期臨床試驗及中國大陸III期臨床試驗。星曜坤澤則創(chuàng)新布局“siRNA+中和抗體”聯(lián)合方案，依托雙重機制協(xié)同增效，拿下兩項突破性療法認(rèn)定，獲復(fù)星醫(yī)藥戰(zhàn)略投資，后者擬出資約4.14億元，資本與臨床雙重加持，為聯(lián)合治愈方案的研發(fā)落地提供堅實支撐。

在免疫治療賽道，遠大賽威信的治療性乙肝疫苗穩(wěn)步推進至三期臨床，通過激活患者自身特異性抗病毒免疫，實現(xiàn)長效病毒控制與抗原清除，開辟了非藥物干預(yù)、免疫根治的全新路徑。縱觀當(dāng)前國內(nèi)賽道，siRNA主打源頭沉默病毒、中和抗體主打快速清毒、治療性疫苗主打免疫重建、聯(lián)合療法主打增效防復(fù)發(fā)，四大技術(shù)路線各有優(yōu)勢、互補協(xié)同，形成了差異化競爭、多路徑突圍的行業(yè)格局。

相較于海外以GSK Bepirovirsen為代表的單一siRNA技術(shù)路線，中國乙肝創(chuàng)新賽道布局更全面、路徑更多元、場景更貼合國人患者特征。國內(nèi)企業(yè)同時覆蓋小分子、小核酸、抗體、疫苗、聯(lián)合方案，針對初治、經(jīng)治、低抗原、合并感染等不同分層患者優(yōu)化方案，精準(zhǔn)匹配中國龐大慢乙肝人群的差異化需求。

03 功能性治愈的“終點”與“起點”

隨著多款創(chuàng)新藥邁入臨床后期，乙肝功能性治愈不再是理論概念，而是逐步落地的臨床現(xiàn)實。行業(yè)公認(rèn)的功能性治愈標(biāo)準(zhǔn)，即停藥后持續(xù)實現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰、HBV DNA檢測不到，可顯著降低患者肝硬化、肝癌風(fēng)險，是當(dāng)前慢乙肝治療的最優(yōu)終點。但需要明確的是，功能性治愈并非絕對的“徹底根治”，肝細胞內(nèi)殘留的cccDNA仍存在極低復(fù)發(fā)風(fēng)險，只是患者遠期預(yù)后已大幅優(yōu)于傳統(tǒng)治療，無需終身服藥，極大改善了患者生存質(zhì)量與疾病負擔(dān)。

從全球競爭格局來看，海外乙肝創(chuàng)新已率先迎來收獲期。GSK的siRNA藥物Bepirovirsen三期臨床大獲成功，目前已遞交上市申請，有望成為全球首款獲批的乙肝功能性治愈siRNA藥物。國內(nèi)賽道雖起步稍晚，但管線密集度、技術(shù)多元化、聯(lián)合方案創(chuàng)新性已趕超海外，形成“海外單點突破、國內(nèi)全面開花”的格局。國內(nèi)外差距主要集中在商業(yè)化進度與長期循證數(shù)據(jù)積累，而本土企業(yè)的差異化技術(shù)布局、更貼合國人的臨床方案，是未來彎道超車的核心優(yōu)勢。

在行業(yè)高速繁榮的背后，乙肝功能性治愈落地仍面臨多重現(xiàn)實挑戰(zhàn)。其一為長效性數(shù)據(jù)不足，多數(shù)國產(chǎn)創(chuàng)新藥目前僅完成短期臨床觀察，停藥1年以上的持久應(yīng)答率、遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險、長期安全性數(shù)據(jù)仍需持續(xù)積累，臨床價值有待更長周期驗證。其二為聯(lián)合用藥的必要性與成本壓力，單一siRNA、疫苗或抗體療法的轉(zhuǎn)陰率仍有上限，未來高治愈率必然依賴多藥聯(lián)合方案，但聯(lián)合治療會大幅抬高治療成本，對患者支付能力與醫(yī)保準(zhǔn)入形成考驗。其三為臨床落地適配性問題，我國慢乙肝患者基數(shù)龐大，且多數(shù)為長期核苷類藥物經(jīng)治患者，耐藥、低免疫狀態(tài)、基線抗原水平差異大，如何分層適配最優(yōu)治愈方案，仍是臨床落地的核心難題。

長遠來看，隨著恒瑞HRS-5635、浩博AHB-137等多款三期管線陸續(xù)收官，未來3-5年將迎來國產(chǎn)乙肝治愈藥的集中上市期。依托國內(nèi)龐大的患者資源、持續(xù)優(yōu)化的醫(yī)保支付政策、不斷成熟的創(chuàng)新研發(fā)體系，乙肝功能性治愈有望逐步從小眾前沿治療，下沉為標(biāo)準(zhǔn)化慢病管理方案。中國作為全球乙肝大國，也將憑借本土創(chuàng)新的技術(shù)優(yōu)勢、完整的產(chǎn)業(yè)布局，改寫全球乙肝治療格局，實現(xiàn)從“乙肝大國”向“乙肝治愈強國”的轉(zhuǎn)型。

04 結(jié)語

恒瑞HRS-5635挺進三期臨床，是國產(chǎn)乙肝創(chuàng)新藥迭代升級的重要縮影。從傳統(tǒng)終身服藥的被動抑制，到siRNA、抗體、疫苗多路徑實現(xiàn)主動治愈，中國乙肝新藥已全面邁入黃金發(fā)展周期。盡管長效數(shù)據(jù)、成本支付、臨床分層等挑戰(zhàn)仍存，但行業(yè)整體向上的趨勢已然明確。未來五年，隨著多款國產(chǎn)治愈新藥密集上市，慢性乙肝的慢病管理范式將重構(gòu)，億萬乙肝患者告別終身服藥、實現(xiàn)臨床治愈的時代，已然不遠。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)；企業(yè)官網(wǎng)

圖片來源：攝圖網(wǎng)