圖1. 以秀麗隱桿線蟲胚胎發(fā)育為例的生物觀測與物理重構(gòu)

導語

多細胞生物如何從一個受精卵精準發(fā)育出復雜生命體，一直是發(fā)育生物學的核心問題。北京大學研究團隊通過結(jié)合生物實驗與物理建模，首次系統(tǒng)重建秀麗隱桿線蟲早期胚胎的單細胞力學架構(gòu)，揭示細胞力學與Wnt、Notch等信號通路如何協(xié)同塑造細胞命運分化，并發(fā)現(xiàn)自然進化形成的發(fā)育程序能夠高效利用細胞連接關(guān)系，在復雜環(huán)境擾動下依然保持高度魯棒性，為理解自然發(fā)育規(guī)律和設(shè)計合成發(fā)育系統(tǒng)提供了全新理論框架。

關(guān)鍵詞：秀麗隱桿線蟲、胚胎發(fā)育、細胞分化、細胞連接組、多相場模型、細胞力學、Wnt信號、Notch信號、發(fā)育斑圖、合成生物學

PKUCQB（公眾號）丨來源

論文題目：Efficient co-programming of intercellular mechanics and signaling for complex developmental patterns 論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2026.103344] 發(fā)表時間：2026年6月17日 論文來源：Cell Reports Physical Science

多細胞生物如何從受精卵通過增殖、分化，在時空間中精確產(chǎn)生豐富多樣的細胞類型，是一個發(fā)育生物學和生物物理的基礎(chǔ)問題。

近日，北京大學湯超實驗室和張磊實驗室在Cell Reports Physical Science發(fā)表文章Efficient co-programming of intercellular mechanics and signaling for complex developmental patterns，系統(tǒng)結(jié)合生物實驗與物理計算，建立起秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans，C. elegans）早期胚胎發(fā)育的單細胞形態(tài)力學架構(gòu)，解析細胞力學、信號轉(zhuǎn)導協(xié)同推動細胞類型分化、實現(xiàn)復雜發(fā)育斑圖的耦合機制（圖1）。

一、線蟲發(fā)育中細胞類型的密集分化過程

線蟲能形成皮膚、肌肉、咽喉、神經(jīng)、腸道等眾多組織器官，且擁有單細胞級別的分化精度，因此成為過去半個世紀內(nèi)發(fā)育生物學界最為廣泛使用的模式生物之一。雖然許多負責細胞分化的分子機制（特別是執(zhí)行胞間通訊的Wnt和Notch信號）已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但線蟲如何在時空間內(nèi)對分子機制進行規(guī)劃、實現(xiàn)增殖細胞群密集且精確的分化，依然缺乏系統(tǒng)的認識（圖2）。

圖2. 線蟲發(fā)育的細胞類型分化、組織器官形成。

二、線蟲胚胎發(fā)育的保守細胞連接組

研究團隊重點關(guān)注橫跨1-2-3-4-6-7-8-12細胞期內(nèi)的三次重要信號程序（即第1次Notch信號、Wnt信號、第2次Notch信號），利用前期發(fā)表的17個線蟲胚胎的定量數(shù)據(jù)統(tǒng)計出保守細胞連接組（圖3）。

圖3. 線蟲胚胎發(fā)育中保守的細胞連接組。

三、基于多相場模型的力學架構(gòu)推斷與重建

為了搭建用于大規(guī)模虛擬實驗的數(shù)字胚胎，研究團隊應用多相場模型模擬細胞分裂、形狀、位置、尺寸、張力、黏性等生物物理細節(jié)，通過搜尋、推斷力學關(guān)系重建起直至12細胞期的單細胞形態(tài)以及保守細胞連接組（圖4）。

圖4. 基于多相場模型的力學架構(gòu)推斷與重建。

四、自然進化的信號程序充分利用細胞連接組信息

假設(shè)任意兩個類型的細胞之間可以編碼信號，則基于鄰居關(guān)系的連接組信息將直接決定一個信號能否成功產(chǎn)生一個新的細胞類型。簡單地說，如果一個類型的細胞內(nèi)，只有一些細胞與信號源接觸（存在連接）而另一細胞不與信號源接觸，則兩部分將可能分化為不同細胞類型。研究團隊對1-12細胞期內(nèi)所有可能的信號程序進行理論窮舉，發(fā)現(xiàn)存在近2百萬組解，只有約3百組解能完全避免無效信號（圖5）。在這些解里，過半細胞連接從來不被使用（即完全不具備承擔信號轉(zhuǎn)導、細胞分化功能，比如2細胞期AB-P1，3細胞期ABp-P1，4細胞期ABp-EMS，6細胞期ABpr-EMS，7細胞期ABpr-E，8細胞期C-P3、12細胞期ABala-ABalp）；相反，~12%細胞連接使用頻率高于1/3（即特別具備承擔信號轉(zhuǎn)導、細胞分化功能，比如現(xiàn)實中被使用的4細胞期ABp-P2, 7細胞期E-P2, 12細胞期ABalp-MS/ABara-MS）。因此，現(xiàn)實信號程序巧妙地充分利用了細胞連接組信息。

圖5. 產(chǎn)生不同細胞類型數(shù)目的信號程序案例。

五、自然進化的信號程序

對細胞分裂時間、運動噪聲、黏性改變具備魯棒性

過去實驗與計算研究表明，如果細胞分裂時間被推遲，細胞可能發(fā)生過度運動，從而破壞原計劃的位置和連接組。為探究該破壞是否影響后續(xù)信號程序，研究團隊在多相場模型中延長細胞分裂時間，發(fā)現(xiàn)雖然細胞位置和連接組發(fā)生許多變化，但服務于信號轉(zhuǎn)導、細胞分化的局域連接關(guān)系并未變化，說明該連接關(guān)系很魯棒（圖6）。

圖6. 自然進化的信號程序?qū)毎至褧r間延長具備魯棒性。

進一步，研究團隊在多相場模型中持續(xù)引入細胞運動和黏性干擾，發(fā)現(xiàn)雖然細胞位置和連接組發(fā)生許多變化，但服務于信號轉(zhuǎn)導、細胞分化的局域連接關(guān)系并未變化，說明該連接關(guān)系依然很魯棒（圖7）。比如，在100組獨立模擬中，ABalp-MS/ABara-MS連接保守度高達99%，而其姐妹連接ABalp-MS/ABara-MS保守度為0%。

圖7. 自然進化的信號程序?qū)毎\動噪聲、黏性改變具備魯棒性。

六、魯棒的局域連接關(guān)系

取決于細胞分裂方向與前期胚胎結(jié)構(gòu)

過去已有實驗研究表明，細胞分裂方向受胞間信號等分子機制調(diào)控。為了探究其是否支持后續(xù)信號程序，研究團隊在多相場模型中模擬阻斷Wnt信號調(diào)控后的細胞分裂方向，發(fā)現(xiàn)細胞位置和連接組發(fā)生許多變化，且服務于信號轉(zhuǎn)導、細胞分化的局域連接關(guān)系也一并變化，說明細胞分裂方向及其決定的初始胚胎結(jié)構(gòu)將持續(xù)影響未來承擔信號轉(zhuǎn)導、細胞分化的細胞連接（圖8）。

圖8. 魯棒的局域連接關(guān)系取決于前期的細胞分裂方向與初始胚胎結(jié)構(gòu)。

七、自然和合成語境下的信號程序自主進化

理解細胞如何執(zhí)行信號程序以實現(xiàn)通訊和分化，既是自然發(fā)育也是合成發(fā)育的重要問題。在自然系統(tǒng)中，基于已知目標細胞類型反推背后可能的信號程序，能夠指引尋找未知分子機制，而相同的過程則可以在合成系統(tǒng)中指引信號程序的工程設(shè)計。為了證明其可行性，研究團隊將線蟲胚胎與基于細胞類型-黏性共分化的synNotch細胞球以細胞類型數(shù)目為目標進行信號程序的自主進化，成功設(shè)計具備不同斑圖復雜度的魯棒程序（圖9）。該框架未來可以被用于自然信號推斷與合成信號設(shè)計。

圖9. 自然（以線蟲胚胎為例）與合成（以synNotch細胞球為例）發(fā)育的信號程序自主進化。

北京大學定量生物學中心/生命科學聯(lián)合中心湯超教授、北京大學北京國際數(shù)學研究中心/數(shù)學科學學院/定量生物學中心/國際機器學習研究中心/張磊教授為文章的共同通訊作者；北京大學博士生關(guān)國業(yè)（現(xiàn)哈佛醫(yī)學院/丹娜法伯癌癥研究院博士后）、四川大學本科生張千里（現(xiàn)北京大學生命科學聯(lián)合中心博士生）、北京大學博士生匡翔宇（現(xiàn)加州大學爾灣分校博士后）為文章的共同第一作者。

生命復雜性讀書會：

生命復雜系統(tǒng)的構(gòu)成原理

在生物學中心法則的起點，基因作為生命復雜系統(tǒng)的遺傳信息載體，在生命周期內(nèi)穩(wěn)定存在；而位于中心法則末端的蛋白質(zhì)，其組織構(gòu)成和時空變化的復雜性呈指數(shù)式增長。隨著分子生物學數(shù)十年來的突飛猛進，尤其是生命組學（基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學等的集合）等領(lǐng)域的日新月異，當代生命科學臨近爆發(fā)的邊緣。如此海量的數(shù)據(jù)如何幫助我們揭示宇宙中最復雜的物質(zhì)系統(tǒng)——“人體”的構(gòu)成原理和設(shè)計原理？闡釋人類發(fā)育、衰老和重大疾病的發(fā)生機制？

集智俱樂部聯(lián)合西湖大學理學院及交叉科學中心講席教授湯雷翰，國家蛋白質(zhì)科學中心（北京）副研究員常乘、李楊，香港浸會大學助理教授唐乾元，北京大學前沿交叉學科研究院研究員林一瀚，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心博士后唐詩婕，共同發(fā)起，從微觀細胞尺度、介觀組織器官尺度到宏觀人體尺度，梳理生命科學領(lǐng)域中的重要問題及重要數(shù)據(jù)，由生物學家提問，希望促進統(tǒng)計物理、機器學習方法研究者和生命科學研究者之間的深度交流，建立跨學科合作關(guān)系，激發(fā)新的研究思路和合作項目。讀書會目前共進行10期，現(xiàn)在報名參與讀書會可以加入讀書會社群，觀看視頻回放，解鎖完整讀書會權(quán)限。

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