酒精成癮（Alcohol Use Disorder, AUD）的危害極大，但它最棘手的不是生理依賴，而是心理依賴。

臨床證據(jù)表明，強(qiáng)烈的心理渴求是導(dǎo)致戒酒者復(fù)發(fā)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。尤其是當(dāng)戒酒者暴露在酒精相關(guān)的線索（氣味、環(huán)境、場景）時(shí)，大腦獎(jiǎng)賞回路會(huì)被迅速激活，產(chǎn)生難以抵抗的“再來一杯”的沖動(dòng)。

為什么酒精相關(guān)的線索會(huì)有這么大的魔力，能輕易攻破我們的心理防線？

2026.6.2，牡丹江醫(yī)科大學(xué)關(guān)艷中教授團(tuán)隊(duì)在Cell Press旗下的《iScience》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究《VTA dopamine inputs activate accumbal D1 receptors to promote alcohol seeking》。

研究揭示了VTA-NAc通路是通過激活伏隔核（NAc）內(nèi)的多巴胺D1受體來驅(qū)動(dòng)線索特異性酒精渴求的，并驗(yàn)證了這一通路的關(guān)鍵作用。

這項(xiàng)研究不僅為酒癮復(fù)發(fā)提供了神經(jīng)科學(xué)機(jī)制，更為開發(fā)針對(duì)性的防復(fù)發(fā)藥物指明了新方向。

酒精渴求模型建立與 D1 受體功能驗(yàn)證

首先，研究人員采用操作性自我給藥模型訓(xùn)練小鼠按壓杠桿獲取酒精，經(jīng)過 16 天遞增訓(xùn)練，小鼠形成穩(wěn)定的酒精覓求行為。隨后進(jìn)行消退訓(xùn)練（按壓杠桿不再獲得酒精和線索），7 天后行為成功消退。重新給予酒精線索后，小鼠覓求行為顯著回升，證明模型建立成功。

通過系統(tǒng)給藥給予D1 受體拮抗劑 SCH23390，所有測(cè)試劑量均能顯著抑制線索誘導(dǎo)的覓求行為。曠場實(shí)驗(yàn)證實(shí)最高劑量藥物不影響小鼠運(yùn)動(dòng)能力，排除了非特異性運(yùn)動(dòng)干擾。

因此，D1受體是治療酒精復(fù)發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

D1 受體表達(dá)的特異性與腦區(qū)激活特征

研究人員通過蛋白質(zhì)免疫印跡檢測(cè) c-Fos 蛋白。

結(jié)果顯示，線索誘發(fā)后僅伏隔核（NAc）、腹側(cè)蒼白球（VP）和腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的 c-Fos 顯著升高，而 D1 受體拮抗劑能完全逆轉(zhuǎn) NAc 和 VP 的激活。線索誘導(dǎo)的覓求會(huì)特異性上調(diào) NAc 內(nèi) D1 受體表達(dá)，且與行為強(qiáng)度呈強(qiáng)正相關(guān)。但環(huán)境誘發(fā)的覓求不會(huì)改變 D1 受體表達(dá)。

因此， D1 受體僅介導(dǎo)線索特異性渴求。

VTA-NAc 通路驅(qū)動(dòng)酒精渴求的因果驗(yàn)證

研究人員采用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)特異性抑制 VTA 多巴胺神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)能顯著降低線索誘導(dǎo)的覓求行為。

隨后，通過腦內(nèi)微注射向 NAc 直接注射 D1 受體激動(dòng)劑 SKF38393，發(fā)現(xiàn)不僅能單獨(dú)增強(qiáng)覓求行為，還能完全逆轉(zhuǎn) VTA 抑制后的行為下降。

因此，酒精線索激活 VTA 多巴胺神經(jīng)元，釋放多巴胺作用于 NAc D1 受體，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)覓求行為。

全文總結(jié)

本研究揭示了線索誘導(dǎo)酒精渴求的核心神經(jīng)機(jī)制，為酒精成癮的神經(jīng)生物學(xué)理論提供了重要補(bǔ)充。

正常狀態(tài)

VTA多巴胺神經(jīng)元不活躍 → NAc中D1受體低表達(dá) → 無渴求

酒精相關(guān)線索出現(xiàn)

視覺/聽覺信息傳入大腦 → VTA多巴胺神經(jīng)元被激活 → VTA→NAc釋放多巴胺 → NAc中D1受體被特異性激活 → 覓求行為

小編寄語：

這項(xiàng)研究點(diǎn)明了“酒精成癮防復(fù)發(fā)”應(yīng)該靶向什么。現(xiàn)有的防復(fù)發(fā)藥物（如納曲酮、阿坎酸）雖有效但效果有限，部分原因可能是它們廣譜地調(diào)節(jié)整個(gè)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，而非精準(zhǔn)阻斷線索誘發(fā)的那條通路。

D1受體拮抗劑SCH23390本身因中樞副作用未能進(jìn)入臨床應(yīng)用，但其藥理學(xué)框架提示開發(fā)更安全、更特異性的D1受體負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可能是酒精成癮藥物研發(fā)的新方向。

https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.116198

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