上海
泰國(guó)伯克霍爾德菌（Burkholderia thailandensis）作為一種新發(fā)致病菌，感染后易快速進(jìn)展為重癥膿毒癥，病情兇險(xiǎn)、救治難度大，目前臨床缺乏特效防治方案。加之全球抗生素耐藥問(wèn)題日益加劇，傳統(tǒng)抗菌治療面臨瓶頸，發(fā)掘宿主免疫調(diào)控新靶點(diǎn)、研發(fā)非抗生素導(dǎo)向的防治新策略具有重大臨床現(xiàn)實(shí)意義。
近日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大足醫(yī)院檢驗(yàn)科李進(jìn)副教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科曹炬教授團(tuán)隊(duì)，在Journal ofImmunology上發(fā)表了題為PGRNpromotes host defense againstB.thailandensis-induced sepsis by augmenting macrophage antibacterial capacity via JAK1-STAT3 pathway的研究論文。該研究系統(tǒng)闡釋了PGRN在泰國(guó)伯克霍爾德菌膿毒癥中的宿主保護(hù)效應(yīng)及關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，為臨床重癥感染預(yù)警、靶向干預(yù)提供了全新理論依據(jù)和潛在治療靶點(diǎn)。
在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，泰國(guó)伯克霍爾德菌感染會(huì)顯著誘導(dǎo)體內(nèi)PGRN表達(dá)上調(diào)，提示PGRN可能參與宿主抗細(xì)菌免疫應(yīng)答。動(dòng)物模型驗(yàn)證表明，相較于野生型小鼠，PGRN基因敲除小鼠對(duì)該致病菌高度易感，感染后死亡率大幅升高，血液及肝、脾、肺、腎等多臟器細(xì)菌負(fù)荷顯著增多，同時(shí)伴隨更嚴(yán)重的肝組織損傷與過(guò)度炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步機(jī)制研究證實(shí)，PGRN缺失可直接導(dǎo)致巨噬細(xì)胞細(xì)菌吞噬、殺傷能力減弱，活性氧ROS生成不足，病原菌清除效率顯著下降。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與蛋白印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PGRN可正向調(diào)控JAK1-STAT3信號(hào)通路活化；PGRN缺失會(huì)明顯抑制通路傳導(dǎo)，削弱巨噬細(xì)胞抗菌效能。通過(guò)藥物靶向激活STAT3后，可有效逆轉(zhuǎn)PGRN缺失所致的巨噬細(xì)胞功能缺陷，顯著降低感染小鼠臟器菌負(fù)荷、減輕肝損傷、提升存活率，直接印證PGRN-JAK1-STAT3信號(hào)軸在抵御伯克霍爾德菌膿毒癥中的核心作用。
綜上所述，本研究明確PGRN是機(jī)體抵御泰國(guó)伯克霍爾德菌膿毒癥的關(guān)鍵宿主保護(hù)因子，闡明其通過(guò)激活 JAK1-STAT3通路、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抗菌功能的分子機(jī)制，為突破傳統(tǒng)抗生素治療局限、開(kāi)發(fā)宿主導(dǎo)向新型干預(yù)策略開(kāi)辟了新方向，在重癥感染精準(zhǔn)防控、免疫靶向治療方面具有重要基礎(chǔ)研究?jī)r(jià)值與臨床轉(zhuǎn)化前景。
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院王奎玲、附屬大足醫(yī)院趙萍為論文共同第一作者，劉家宇博士后、曹炬教授、李進(jìn)副教授為共同通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/jimmun/vkag069
制版人：十一
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