疫苗接種是人類歷史上拯救生命最多的醫療干預手段。本里程碑專題梳理了疫苗領域的重大突破歷程 —— 從沿用數百年的 “人痘接種術” 到現代的合成抗癌疫苗。

里程碑 1 18 世紀前：疫苗的起源

人痘接種術 —— 即從天花水皰中提取膿液，接種到未感染者皮膚的劃痕處以獲得特異性免疫力 —— 在歐洲首次出現接種相關報道的數百年前，就已在亞洲廣泛應用。
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里程碑 2 1798 年：終結天花的開端

愛德華?詹納正式驗證了 “既往感染牛痘可預防天花” 的假說。他用牛痘病灶中的物質給 8 歲男孩詹姆斯?菲普斯接種，由此開創了現代疫苗學，并最終促成 1980 年天花在全球范圍內的徹底根除。

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疫苗入門 —— 疫苗如何發揮作用

疫苗通過安全地觸發人體產生與感染病毒、細菌等病原體后完全相同的免疫反應來發揮作用。這段動畫帶我們了解從疫苗進入人體，到免疫記憶形成，再到疫苗通過群體免疫為更廣泛人群提供保護的整個細胞層面過程。

里程碑 3 1881 年：首個減毒活疫苗

路易?巴斯德發現多殺性巴氏桿菌的培養物會隨傳代時間逐漸喪失毒力，他將這一現象命名為減毒。這一突破性發現催生了首個使用減毒活炭疽桿菌進行免疫接種的動物實驗，為后續減毒活疫苗的研發奠定了理論基礎。

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里程碑 4 1890 年：血清療法的力量

將傳染病康復者的血清輸注給正在感染同一病原體的患者，這一被動免疫方法最早被用于治療破傷風和白喉。時至今日，對于缺乏特異性抗病毒藥物的新發病毒感染，血清療法仍是一線急救治療方案。

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1897 年：白喉抗毒素標準化單位

不同血清樣本中的抗毒素含量（即效價）差異極大，導致治療效果難以統一。保羅?埃爾利希在柏林傳染病研究所工作期間，制定了白喉抗毒素的國際標準化單位，使醫生能夠開展精準、一致的臨床治療。

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1901 年：諾貝爾獎

埃米爾?馮?貝林因 “血清療法的發展” 獲得首屆諾貝爾生理學或醫學獎。

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里程碑 5 1921 年：卡介苗 —— 首個結核病疫苗

結核病是人類歷史上肆虐最久的傳染病之一。阿爾貝?卡爾梅特和卡米爾?介蘭在法國歷經 13 年研究，研發出以二人名字命名的減毒活結核病疫苗（卡介苗，BCG），并首次將其用于保護高危嬰幼兒。

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里程碑 6 1926 年：鋁佐劑的發現與疫苗效價提升

英國免疫學家亞歷山大?托馬斯?格倫尼意外發現了鋁鹽的免疫刺激特性，并首次將明礬作為佐劑加入白喉類毒素疫苗中，大幅提升了疫苗的免疫原性和保護效力。鋁佐劑至今仍是全球使用最廣泛的疫苗佐劑。

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里程碑 7 1937 年：17D 黃熱病疫苗的研發

黃熱病曾隨著奴隸貿易在全球蔓延，造成數百萬人死亡。得益于諾貝爾獎得主馬克斯?泰累爾研發的 17D 減毒疫苗株，人類在 80 多年前就擁有了預防黃熱病的有效手段。泰累爾也是迄今為止唯一因疫苗研發獲得諾貝爾獎的科學家。

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1938 年：破傷風疫苗

1924 年，研究人員制備出破傷風類毒素 —— 經甲醛滅活的破傷風梭菌外毒素。到 1938 年，破傷風類毒素被吸附到鋁佐劑上制成高效疫苗，并在第二次世界大戰期間得到廣泛應用，徹底改變了戰傷感染的救治格局。

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里程碑 8 1939 年：首個有效的百日咳疫苗

人類曾研發出兩款針對百日咳的核心疫苗，分別問世于 1939 年（全細胞疫苗）和 1974 年（無細胞疫苗）。兩款疫苗都并非完美，盡管百日咳疫情已基本得到控制，但近年來在全球多個地區出現了卷土重來的趨勢。

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1945 年：首個流感疫苗

一款同時針對甲型和乙型流感的二價全病毒滅活疫苗于 1945 年首次獲批供美國軍隊使用，1946 年擴大至普通人群接種，標志著流感疫苗大規模應用的開端。

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1949 年：首個聯合疫苗

首個聯合疫苗由白喉疫苗和破傷風類毒素組成，于 1947 年獲批用于兒科。1949 年，百日咳疫苗被加入其中，制成百白破（DTP）三聯疫苗—— 其改良配方至今仍是全球兒童免疫規劃的核心疫苗。

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里程碑 9 1949 年：脊髓灰質炎病毒的細胞培養技術

約翰?恩德斯團隊首次實現了脊髓灰質炎病毒在體外人類細胞中的大規模培養，這一技術突破為病毒減毒株的研發奠定了基礎，也為首個成功的脊髓灰質炎疫苗的誕生鋪平了道路。

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疫苗入門 —— 新疫苗如何研發

疫苗或許是人類歷史上最成功的生物醫學干預手段，但它們的研發過程極其復雜。從靶抗原的初步篩選到疫苗的遞送方式，每一個環節都會影響最終的保護效果。疫苗中包含哪些核心成分？我們如何科學驗證其安全性和有效性？這段動畫將全面解答這些問題。

1951 年：諾貝爾獎

馬克斯?泰累爾因 “關于黃熱病及其防治方法的發現” 獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

1954 年：諾貝爾獎

約翰?富蘭克林?恩德斯、托馬斯?哈克爾?韋勒和弗雷德里克?查普曼?羅賓斯因 “發現脊髓灰質炎病毒能在多種組織培養物中生長” 共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

里程碑 10 1955 年：兩款脊髓灰質炎疫苗攻克致殘頑疾

得益于 20 世紀 50 年代研發的兩款里程碑式疫苗 —— 喬納斯?索爾克研發的注射用滅活病毒疫苗（IPV）和阿爾伯特?沙賓研發的口服減毒活病毒疫苗（OPV），脊髓灰質炎已在除少數國家外的全球范圍內被根除。

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1963 年：麻疹疫苗獲批上市

美國首批批準了兩款麻疹疫苗，分別基于滅活病毒（輝瑞公司）和減毒活病毒（默克公司）研發，其中減毒活疫苗因保護效力更持久成為主流。

1966 年：世界衛生組織啟動全球根除天花計劃

在經歷初期的一些挫折后，世界衛生組織發起了根除天花的全球強化行動，該行動主要依托大規模疫苗接種和病例監測遏制策略開展。

1967 年：腮腺炎疫苗獲批上市

首款獲批的腮腺炎疫苗由默克公司的莫里斯?希勒曼研發，其病毒株分離自他 5 歲女兒的臨床樣本。

1969 年：風疹疫苗獲批上市

首款減毒活風疹疫苗在美國獲批，有效預防了先天性風疹綜合征的發生。

1971 年：麻腮風（MMR）聯合疫苗獲批

默克公司的莫里斯?希勒曼將減毒活麻疹、腮腺炎和風疹疫苗整合為單劑注射疫苗，且未降低疫苗效價，也未增加不良反應發生率。該疫苗的快速普及使美國這三種疾病的發病率大幅下降甚至接近消除。

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1974 年：擴大免疫規劃成立

世界衛生組織啟動擴大免疫規劃（EPI），旨在提高全球兒童疫苗接種率。該規劃最初針對白喉、百日咳、破傷風、麻疹、脊髓灰質炎和結核病六種疾病，后續又擴展至乙肝、風疹、肺炎球菌等其他疾病，極大提高了發展中國家的疫苗覆蓋率。

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里程碑 11 1979 年：首個重組 DNA 乙肝疫苗

首款乙肝病毒（HBV）疫苗同時也是全球首個采用重組 DNA 技術的疫苗。該技術通過在酵母細胞中表達乙肝表面抗原，生成與天然病毒結構相似的病毒樣顆粒（VLP），其誘導的免疫反應與致病性病原體引發的免疫反應相當。

圖片來源：美國疾病控制與預防中心（CDC）

1980 年：天花被宣布根除

經過 10 年的全球疫苗接種與疫情遏制行動，1977 年索馬里出現了最后一例自然感染的天花病例。1980 年 5 月 8 日，世界衛生大會正式宣布：全球已消滅自然發生的天花。

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里程碑 12 1980 年：結合疫苗的突破性成功

b 型流感嗜血桿菌（Hib）是導致兒童細菌性腦膜炎和肺炎的主要病原體，針對該細菌的疫苗是首個蛋白 - 多糖結合疫苗。這類疫苗通過將免疫原性較弱的細菌多糖與蛋白載體共價結合，顯著提升了嬰幼兒對多糖抗原的免疫應答能力。

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里程碑 13 1984 年：疫苗的非特異性保護作用

20 世紀 80 年代，彼得?阿比及其同事在幾內亞比紹的研究首次系統提出了疫苗非特異性效應的觀點，進一步印證了疫苗發展史上的長期觀察：部分減毒活疫苗能夠為人體提供除靶病原體之外的廣譜抗感染保護。

圖片來源：英國皇家地理學會/阿拉米圖庫

1990 年：HIV-1 疫苗保護作用的首個實驗證據

研究人員使用基于 HIV-1 gp120 抗原加明礬佐劑的重組疫苗，成功保護黑猩猩免受 HIV-1 感染。盡管這一成果并未直接催生人類可用的 HIV 疫苗，但為疫苗預防人類 HIV 感染帶來了關鍵希望。

圖片來源：科學歷史圖片社/阿拉米圖庫

里程碑 14 1991 年：預防 HPV 相關癌癥的疫苗

一項關鍵技術突破使科學家能夠在實驗室中體外組裝人乳頭瘤病毒（HPV）病毒樣顆粒，這一技術最終促成了 HPV 疫苗的誕生。HPV 疫苗是全球首個能夠預防癌癥的疫苗，可有效阻斷宮頸癌、肛門癌等多種 HPV 相關惡性腫瘤的發生。

圖片來源：卡爾?康韋/施普林格?自然有限公司

1996 年：阿爾伯特?拉斯克臨床醫學研究獎

波特?沃倫?安德森二世、戴維?H?史密斯、約翰?B?羅賓斯和雷切爾?謝森因 “研發預防兒童腦膜炎的 Hib 結合疫苗” 共同獲得該獎項。

2000 年：全球疫苗免疫聯盟成立

全球疫苗免疫聯盟（Gavi）—— 一個公私合作的全球衛生伙伴關系 —— 正式成立，旨在解決低收入國家疫苗可及性問題，截至 2020 年已幫助超過 7 億兒童接種疫苗。

里程碑 15 2000 年：反向疫苗學的誕生

兩篇具有里程碑意義的論文共同完成了一株 B 群腦膜炎奈瑟菌的全基因組測序，并利用生物信息學和生化工具系統性鑒定出多種新型保護性抗原 —— 這是反向疫苗學的首次成功應用，徹底改變了傳統疫苗抗原篩選的模式。

作者：約瑟夫?威爾森 圖片來源：Sorbetto/蓋蒂圖片社

里程碑 16 2004 年：瘧疾疫苗的探索之路

針對惡性瘧原蟲環子孢子蛋白的RTS,S 疫苗的研發，為實現研發高效安全瘧疾疫苗這一人類百年目標帶來了迄今為止最大的希望。該疫苗是首個進入 Ⅲ 期臨床試驗的瘧疾疫苗，也是目前唯一獲得世衛組織推薦的瘧疾疫苗。

圖片來源：西蒙?布拉德布魯克/施普林格?自然有限公司

里程碑 17 2006 年：樹突狀細胞癌癥疫苗

一項針對晚期前列腺癌患者的臨床試驗使用了 sipuleucel-T—— 一種為每位患者定制的自體樹突狀細胞癌癥疫苗，該試驗促成了全球首個細胞基癌癥疫苗的獲批。但由于療效有限和生產成本高昂，該疫苗的臨床應用范圍較窄。

圖片來源：科學圖片庫/阿拉米圖庫

里程碑 18 2008 年：系統生物學賦能疫苗研究

系統生物學方法使研究人員能夠利用大規模多組學數據集和數學建模，從全局層面解析疫苗誘導的免疫應答網絡，揭示免疫系統對疫苗的反應機制，并建立模型精準預測不同人群的免疫應答效果。

圖片來源：安德里?奧努夫里延科/蓋蒂圖片社

2009 年：HIV-1 疫苗或可降低人類感染風險

RV144 是首個顯示出統計學顯著保護效力的 HIV-1 疫苗 Ⅲ 期臨床試驗，在泰國開展的該試驗顯示疫苗可降低約 31% 的 HIV 感染風險。盡管保護效力有限，但在經歷一系列令人失望的挫折后，這一成果重新激發了全球科研人員研發 HIV 疫苗的熱情。

圖片來源：塞巴斯蒂安?考利茨基/阿拉米圖庫

2010 年：大流行流感疫苗與發作性睡病的關聯

瑞典和芬蘭報告稱，接種 2009 年甲型 H1N1 大流行流感疫苗的兒童和青少年（5-19 歲）中，發作性睡病的發病率有所上升。盡管絕對發病率仍處于極低水平（約每 10 萬人 3 例），且未在成人及其他地區觀察到這一現象，但該事件提示疫苗安全性監測需要長期、系統的全球協作。

圖片來源：科學圖片庫/阿拉米圖庫

里程碑 19 2010 年：疫苗的公眾信任度危機

公眾對疫苗的信心問題已成為全球公共衛生的重大威脅，安德魯?韋克菲爾德及其同事發表的一篇現已被徹底撤回的虛假論文所引發的反疫苗運動就是典型例證。在新冠全球大流行的背景下，重建公眾對疫苗的科學認知比以往任何時候都更加緊迫。

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2011 年：牛瘟被宣布根除

牛瘟是一種嚴重危害牛群的烈性病毒性疾病。經過全球數十年的協同努力，世界動物衛生組織正式宣布牛瘟在全球范圍內被根除 —— 這是繼天花之后，第二種主要通過疫苗接種實現根除的動物傳染病。

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里程碑 20 2013 年：合成生物學加速疫苗研發

科學家從互聯網上下載了 2009 年甲型 H1N1 大流行流感病毒的基因序列，并利用基因合成技術在不到一周的時間內化學合成了一款候選疫苗，創下了當時疫苗研發的速度紀錄，為未來應對突發公共衛生事件提供了全新技術路徑。

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2017 年：流行病防范創新聯盟成立

流行病防范創新聯盟（CEPI）—— 一個公私合作的全球伙伴關系 —— 正式成立，旨在提前研發針對已知和未知病原體的疫苗，縮短疫情暴發時的疫苗研發周期，提升全球大流行防范能力。

2017 年：登革熱疫苗（Dengvaxia?）爭議

Dengvaxia? 是全球首款獲批的登革病毒疫苗，對既往感染過登革病毒的人群具有良好保護效果。但菲律賓開展的大規模疫苗接種項目發現，既往未自然感染過登革病毒的兒童接種后可能出現重癥登革熱并發癥。這一現象與抗體依賴性增強（ADE）作用密切相關，因此世衛組織建議在接種前進行登革病毒感染篩查。

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里程碑 21 2017 年：個體化新抗原癌癥疫苗

針對每位患者腫瘤中獨有的突變蛋白（新抗原）定制的癌癥疫苗，通過復雜的基因組測序和生物信息學分析技術制備而成。多項臨床研究證實，這類疫苗能夠在黑色素瘤等實體瘤患者體內觸發高度特異性的抗腫瘤免疫反應，為癌癥免疫治療開辟了全新方向。

研發流程：組織樣本→DNA 測序→新抗原鑒定與 HLA 分型→個體化疫苗制備→疫苗接種→免疫應答監測 圖片來源：施普林格?自然有限公司

2019 年：埃博拉疫苗獲批

美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了重組埃博拉疫苗 rVSV-ZEBOV。在剛果民主共和國開展的大規模環形疫苗接種項目中，該疫苗被證實能提供近 100% 的高水平保護，成為埃博拉疫情防控的核心工具。

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里程碑 22 2020-2023 年：mRNA 新冠疫苗與疫苗學的第三次革命

新冠疫苗不僅是人類應對新冠全球大流行的核心武器，更是疫苗學發展史上具有劃時代意義的新里程碑。2020 年 12 月，輝瑞/BioNTech 聯合研發的 BNT162b2 疫苗獲 FDA 緊急使用授權，成為人類歷史上首個獲批上市的 mRNA 疫苗，標志著疫苗學正式進入核酸疫苗時代。

mRNA 疫苗的核心突破在于其 “以人體細胞為工廠” 的全新機制：通過脂質納米粒（LNP）遞送編碼病原體抗原的 mRNA，直接在體內合成免疫原，從根本上擺脫了傳統疫苗對體外培養病原體或表達蛋白的依賴。這一技術優勢使新冠疫苗的研發周期從傳統的 5-10 年壓縮至僅 11 個月，創下了疫苗研發的歷史紀錄。

全球范圍內超過 130 億劑次的接種數據證實，mRNA 疫苗在預防新冠重癥和死亡方面表現出卓越效力，據世界衛生組織模型估算，僅在 2021 年一年就挽救了超過 1440 萬人的生命。2023 年，卡塔林?考里科和德魯?韋斯曼因在核苷堿基修飾方面的奠基性發現獲得諾貝爾生理學或醫學獎，這一發現解決了 mRNA 易引發炎癥反應的核心難題，為 mRNA 疫苗的成功奠定了科學基礎。

新冠 mRNA 疫苗的成功不僅終結了新冠大流行的最嚴重階段，更開啟了整個生物醫藥領域的革命。目前，基于 mRNA 平臺的流感、呼吸道合胞病毒（RSV）、瘧疾、艾滋病疫苗以及多種個體化癌癥疫苗已進入臨床試驗階段，有望在未來十年為人類健康帶來更多突破性進展。

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