自閉癥譜系障礙（ASD, 簡稱自閉癥或孤獨(dú)癥）是一種以社交缺陷和重復(fù)刻板行為 及狹隘興趣 為主要特征的 復(fù)雜神經(jīng) 發(fā)育障礙。全球范圍內(nèi)ASD 發(fā) 病率約為1.0% （注：非新生兒，是以8歲計算發(fā)病率）并 且呈逐年增加的趨勢。ASD患者的臨床表現(xiàn)極其多樣， 且缺乏 有效的藥物干預(yù)策略。數(shù)十年的研究表明，超過50%的患病兒童基因組內(nèi) 未 發(fā)現(xiàn)已知的 致病單 基因 突變 或染色體變異。因此研究者普遍認(rèn)為非遺傳性的環(huán)境因素 可能在 兒童自閉癥的發(fā)生發(fā)展中 被低估了（注：公認(rèn)ASD是復(fù)雜遺傳病，單基因因素約占20-30%，遺傳背景中低風(fēng)險基因很重要，可能與環(huán)境因素共同發(fā)揮作用） ，然而人們對此類因素卻知之甚少。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院-浙江大學(xué)腦科學(xué)腦醫(yī)學(xué)中心胡榮貴教授團(tuán)隊(duì)與重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院李廷玉教授團(tuán)隊(duì)、同濟(jì)大學(xué)邊杉教授團(tuán)隊(duì) 、 中國疾病預(yù)防控制中心施小明研究員及中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院趙慧英教授等通力合作歷時數(shù)年共同完成的一項(xiàng)研究，研究成果 在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表，題為Anti-asthma drug montelukast induces autistic behaviors via disrupting neuronal retinoic acid signaling。研究團(tuán)隊(duì)從高通量化學(xué)篩選結(jié)合人群、動物和類器官模型研究系統(tǒng)分析首次報道：當(dāng)前廣泛使用的抗哮喘藥物孟魯司特（Montelukast）可能通過干擾對大腦發(fā)育和行使正常功能至關(guān)重要的視黃酸信號通路顯著增加兒童罹患自閉癥的風(fēng)險。

維生素A (Vitamin A, VA) 是人體必需但是又不能 自身 合成的關(guān)鍵物質(zhì)之一， 只能從含胡蘿卜素的植物或 奶制品、 動物肝臟等食物中攝取。維生素A在體內(nèi)經(jīng)氧化生成穩(wěn)定的代謝物視黃酸（Retinoic Acid, RA）。在神經(jīng)系統(tǒng)中，視黃酸既調(diào)控神經(jīng)元前體細(xì)胞的分化也直接參與介導(dǎo)神經(jīng)突觸穩(wěn)態(tài)和可塑性，并且為腦組織高度復(fù)雜精密有序的結(jié)構(gòu)形成和發(fā)育所必需。

前期研究發(fā)現(xiàn)視黃酸信號異常可直接參與15q11拷貝數(shù)擴(kuò)增、X染色體脆性綜合征等多種遺傳性ASD亞型的發(fā)生發(fā)展，并證實(shí)補(bǔ)充視黃酸類似物可顯著緩解自閉癥樣行為。同時，維生素A缺乏可能會增加兒童自閉癥的核心癥狀嚴(yán)重程度，且外周血RA水平與ASD兒童核心癥狀嚴(yán)重程度更為相關(guān)， 全國多中心研究發(fā)現(xiàn)ASD兒童RA信號通路相關(guān)基因存在更高突變負(fù)荷， 這進(jìn)一步提示視黃酸信號穩(wěn)態(tài) 可能 在 ASD發(fā)生 中 具有 重要作用。

在本研究中胡榮貴課題組首先通過建立視黃酸信號報告系統(tǒng)篩選在孕產(chǎn)婦及新生兒中常用的系列藥物中發(fā)現(xiàn)常用的抗哮喘藥物孟魯司特 (Montelukast) 能在神經(jīng)腫瘤細(xì)胞系和原代神經(jīng)元中顯著抑制視黃酸信號通路活性。孟魯司特因其高效靶向抑制定位于細(xì)胞膜的白三烯受體，且適于口服和起效快，在治療孕婦及兒童中常見的哮喘和過敏性鼻炎等臨床癥狀中被普遍使用。團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開展中國多中心的臨床數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步表明:3歲前使用過孟魯司特的兒童，ASD風(fēng)險顯著升高（OR=1.377）。團(tuán)隊(duì)未發(fā)表的北歐人群醫(yī)療檔案數(shù)據(jù)也給出了一致的結(jié)論。合作團(tuán)隊(duì)在野生型大鼠的產(chǎn)前或出生后早期 孟魯司特 暴露孕期暴露可以誘導(dǎo)出典型的自閉癥樣行為；團(tuán)隊(duì)還利用腦類器官模型模擬人類胚胎腦組織的早期發(fā)育過程，發(fā)現(xiàn)孟魯司特可導(dǎo)致明顯的背側(cè)前腦發(fā)育受損、興奮/抑制神經(jīng)元比例失衡等與自閉癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的病理改變。對腦類器官、大鼠的相關(guān)腦區(qū)的單細(xì)胞或單核轉(zhuǎn)錄組測序等多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，孟魯司特處理可以顯著改變視黃酸信號通路靶基因的表達(dá)；通過人工智能輔助的結(jié)構(gòu)預(yù)測與分子對接和濕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了孟魯斯特可以與視黃酸競爭性結(jié)合受體及其復(fù)合物，從而在分子和組學(xué)機(jī)制研究上實(shí)現(xiàn)了閉環(huán)。

本項(xiàng)研究表明，視黃酸信號通路異常可能在某些自閉癥亞型發(fā)生發(fā)展中 具有 重要作用，該通路 受 影響可能作為自閉癥分型的重要依據(jù)，靶向 RA 通路 可能 成為干預(yù)這些自閉癥亞型的重要策略之一。本項(xiàng)研究提示針對此通路的篩選可能有助于發(fā)現(xiàn)新的自閉癥患病風(fēng)險的環(huán)境因素，并通過預(yù)防性消除這些風(fēng)險因素最終降低自閉癥的新發(fā)病例數(shù)。文章作者們同時建議，孟魯司特作為哮喘和過敏性鼻炎等臨床治療中作用明確應(yīng)用最普遍的藥物之一，其使用中應(yīng)該充分考慮美國FDA和中國藥監(jiān)局2025年已發(fā)布的用藥安全警示，嚴(yán)格權(quán)衡臨床獲益與潛在精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)最大限度的安全用藥，規(guī)避其可能對兒童精神健康帶來的風(fēng)險。

文章的第一作者是博士后郝子健 、 吳瓊輝博士 和 李婭麗博士、郭貞明 副教授 、李正威等為共同第一作者。研究的順利完成得益于多家研究單位的通力合作，項(xiàng)目完成過程中得到了復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院楊涵婷教授、上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院李斐教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)中心段樹民院士、斯坦福大學(xué)陳路教授等國內(nèi)外團(tuán)隊(duì)的大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02665-w

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