北京
近日，清華大學藥學院劉剛教授與港大陳志偉、劉利、朱軒等團隊在《Nature Communications》發表了題為“Human Angiotensin-Converting Enzyme 2-Specific Benzothiazole-based Allosteric Inhibitor against Pan-Sarbecoviruses”的研究成果。該研究研究基于病毒膜融合早期高通量篩選平臺，從2萬余種化合物中篩選獲得苯并噻唑類小分子YY?688及其優化產物MB?32。體外病毒實驗表明，兩者可廣譜阻斷多株沙貝病毒入侵，涵蓋新冠病毒野生型、Alpha、Beta、Delta、Omicron變異株、SARS-CoV-1 及蝙蝠（Rs7327、Rs4231）和穿山甲（PCoV-GX）來源的沙貝病毒，半數抑制濃度（IC50）達納摩爾至低微摩爾水平；該分子對非 ACE2 依賴的 MERS-CoV、VSV 無抑制效果，體現出良好的靶點選擇特異性。
MB-32能夠特異性錨定ACE2 N端螺旋區域一處變構口袋，結合界面依賴Y83、K94、Q98、Q102、P565等殘基形成分子間作用力。MB-32 的結合可驅動Y83殘基發生顯著構象改變（構象由朝下轉為朝上），該空間重排會直接打斷ACE2與病毒RBD保守殘基 N487、Y489 之間維系互作的氫鍵網絡，從而實現廣譜抑制病毒結合入侵。
MB-32（黃色）占據了hACE2中一個潛在的變構口袋（周圍殘基以紅色標示）。在該模型中，MB-32與ACE2的結合誘導了殘基Y83（紅色箭頭）的構象變化，使其從“向下”位置轉變為“向上”位置
研究由清華大學藥學院（劉剛團隊）與香港大學（陳志偉、劉利、朱軒團隊）聯合完成。合作單位還包括寧波康柏睿格醫藥科技有限公司、中國醫學科學院北京協和醫學院等。研究獲得了國家自然科學基金重點項目、香港醫療衛生研究基金、香港研究資助局等多項基金的資助。
文章鏈接：http://doi.org/10.1038/s41467-026-73944-x
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