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胰腺導管腺癌（PDAC）是致死率極高的惡性腫瘤，其瘤內(nèi)血管稀疏、結(jié)構(gòu)紊亂、通透性異常，疊加致密基質(zhì)壓迫血管塌陷。這樣的結(jié)構(gòu)如同一道堅固的壁壘，不僅滋養(yǎng)了癌細胞的猖獗，也極大阻礙了化療藥物的滲透，導致治療效果大打折扣。

近日，一篇發(fā)表于Cancer Research期刊的最新論文揭示，適度強度的有氧運動能夠軟化這道壁壘，為化療藥物開辟一條通往PDAC腫瘤內(nèi)部的高速公路。

美國得克薩斯大學MD安德森癌癥中心的Keri L. Schadler團隊發(fā)現(xiàn)，有氧運動通過升高血漿中的鞘氨醇-1-磷酸（S1P），激活腫瘤血管內(nèi)皮細胞上的S1PR1信號通路，驅(qū)動胰腺癌異常血管的結(jié)構(gòu)與功能正常化，從而顯著改善腫瘤灌注、減少滲漏，為化療藥物高效遞送掃清障礙。臨床數(shù)據(jù)證實，中高強度活動量更大的胰腺癌患者術(shù)后腫瘤血管更成熟、滲漏更低。

既往動物實驗證實有氧運動可改善腫瘤血管功能，但相關(guān)研究多采用皮下移植瘤模型，無法還原胰腺癌致密纖維化微環(huán)境，且運動調(diào)控血管重塑的核心分子通路尚不明確。同時流行病學僅證實運動可輕度降低胰腺癌發(fā)病風險，未闡明運動對腫瘤治療階段的干預價值。

為探尋運動究竟能否攻破銅墻鐵壁般的PDAC腫瘤微環(huán)境，研究團隊首先招募151名可切除PDAC患者開展術(shù)前居家運動干預試驗，篩選出40例兼具手術(shù)腫瘤標本與運動手環(huán)數(shù)據(jù)的受試者，按每周高強度運動時長中位數(shù)分組對比腫瘤血管特征。

免疫熒光檢測顯示，每周高有氧運動≥65分鐘的患者，其腫瘤組織中血管數(shù)量更多、血管密度更高，且血管滲漏顯著減少。

有了這一臨床線索，研究者們構(gòu)建小鼠模型。他們通過將胰腺癌細胞原位植入小鼠胰腺，并讓小鼠進行規(guī)律的跑臺運動。

結(jié)果復現(xiàn)了臨床上的積極效果。他們發(fā)現(xiàn)，中高強度有氧運動（16米/分鐘的跑臺運動，約為小鼠80%最大耗氧量）雖然不會改變腫瘤本身的大小或轉(zhuǎn)移負擔，但能顯著改善腫瘤內(nèi)部血管的“質(zhì)量”，包括血管管腔更加通暢，形態(tài)更加細長，滲漏現(xiàn)象明顯減輕。運動還增加了腫瘤內(nèi)淋巴管的數(shù)量，這說明運動對改善整個腫瘤微環(huán)境流體平衡、降低組織間液壓的潛在益處。

隨后的分子生物學實驗揭開了運動生效的機制。研究人員觀察到，運動后小鼠血漿中的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）水平顯著升高。S1P作為S1PR1受體的天然配體，能夠強力激活腫瘤血管內(nèi)皮細胞上的S1PR1信號，進而通過其下游分子eNOS的活化，穩(wěn)固血管屏障、維持血管穩(wěn)定性。

為進一步確認S1PR1的關(guān)鍵作用，研究者利用內(nèi)皮細胞特異性敲除S1PR1基因的小鼠進行驗證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當腫瘤血管內(nèi)皮細胞上缺失了S1PR1這個“開關(guān)”后，運動帶來的所有血管結(jié)構(gòu)和功能的改善均被阻斷。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊進一步在PDAC小鼠上驗證了運動增敏化療的臨床轉(zhuǎn)化潛力。結(jié)果表明，與單純化療相比，運動聯(lián)合化療不僅使腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度提升32%，誘導了更強的DNA損傷，還顯著抑制腫瘤生長，并將腹膜轉(zhuǎn)移風險降低62.5%。

當S1PR1缺失時，小鼠的腫瘤內(nèi)化療藥物濃度不再增加，腫瘤生長和腹膜轉(zhuǎn)移也未得到有效抑制。這充分證明S1PR1介導的血管功能改善，是運動提升化療療效的充分必要條件。

總結(jié)而言，這項研究揭示運動能夠通過激活血管內(nèi)皮細胞上的S1PR1信號，推動腫瘤血管的結(jié)構(gòu)與功能重塑，從而為化療藥物的高效遞送打開了通路，最終轉(zhuǎn)化為更好的腫瘤控制效果。

這一發(fā)現(xiàn)不僅為“運動抗癌”提供了堅實的理論基礎(chǔ)，更提示S1PR1有望成為預測運動療效的生物標志物，甚至為那些因身體狀況無法運動的患者，提供了開發(fā)運動模擬劑的潛在藥物靶點。在未來，我們或許能根據(jù)患者的S1PR1活性狀態(tài)，定制個體化治療方案，讓運動真正成為“抗癌處方”。

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參考資料：

[1]Ballarò R, Lam T, Pareek S, et al. Aerobic Exercise Activates S1PR1 Signaling in Tumor Endothelial Cells to Promote Vascular Function in Pancreatic Cancer. Cancer Res. Published online June 18, 2026. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-4733

本文作者丨張艾迪