上海
肌層浸潤膀胱癌 ( MIBC) 是膀胱癌中易發生轉移和預后較 差 的膀胱癌類型 。 目前，針對 MIBC 的治療仍以新輔助化療聯合根治性膀胱切除術為主。 盡管 該治療模式可使部分患者獲益，但根治性膀胱切除會導致患者永久喪失膀胱功能， 嚴重影響其生活質量 。 同時， 由于 MIBC 具有較強的腫瘤異質性，部分患者術后仍發生遠 位 轉移。 因此 ，亟需從分子層面識別更具侵襲和轉移潛能的患者亞群 。 既往分子分型研究顯示，以 KRT5/6 、 KRT14 等基底標志物高表達及上皮間質轉化（ EMT ）程序增強為主要特征的基底型 肌層浸潤性膀胱癌 （ BMIBC ），通常表現出更強的侵襲性和最 差的臨床結局，是 MIBC 中值得重點關注的高危分子亞型。然而， BMIBC 高侵襲、高轉移表型形成的分子基礎仍未完全闡明，限制 了 針對這一亞型 的 精準干預策略 的研發 。
近日，甌江實驗室、溫州醫科 大學雙聘教授黃傳書團隊， 聯合溫州醫科大學 副校長沈賢、 溫州醫科大學第一附屬醫院泌尿外科 主任陳偉、腫瘤 放 化療 科 主任陳錦飛，以及河北醫科大學 副校長王貴英團隊，在國際期刊Advanced Science上 在線發表題為KRT14 Drives Basal Muscle-Invasive Bladder Cancer Progression and Lung Metastasis by Directly Binding to and Stabilizing IGF2BP1的研究論文。該研究系統揭示了BMIBC進展和轉移的分子機制，并發現KRT14在BMIBC惡性進展過程中發揮著至關重要的作用。
研究團隊首先對患者來源的膀胱癌組織進行了單細胞 RNA 測序分析。結果顯示， KRT14 主要分布在具有 EMT 和腫瘤干細胞特征的腫瘤上皮細胞亞群中。進一步結合人膀胱癌樣本和 BBN 誘導小鼠 BMIBC 的跨物種分析發現 ， KRT14 在腫瘤上皮中 高 表達，并在 BMIBC 發生發展過程中逐步增加， 表明 其可能參與高侵襲性腫瘤細胞狀態的形成。
在臨床相關性方面，研究團隊通過臨床樣本 和 公共數據庫分析 發現， KRT14 高表達 與膀胱癌患者較差預后相關。隨后，研究團隊構建了 BBN 誘導的 Krt14 條件性敲除小鼠模型。結果顯示 Krt14 缺失后 可 抑制 BMIBC 的 進展，同時 顯 著 減少 Krt14 ? Igf2bp1 ? 基底樣細胞和 EMT 樣細胞 ， 明 確了 KRT14 在維持 BMIBC 侵襲性細胞狀態中具有重要作用。
進一步機制研究發現， KRT14 可通過其特定氨基酸殘基 D226/E227 ，與 RNA 結合蛋白 IGF2BP1 的 KH2 結構 域關鍵 位點 K294/E295 發生直接互作。該 相互作用 促進 了 IGF2BP1 胞質定位及其自身 mRNA 穩定 性 ，并 重 塑 IGF2BP1 相關促侵襲 基因表達程序， 從而 形成促進腫瘤侵襲和轉移的正反饋調控環路。
該研究揭示了 KRT14–IGF2BP1 軸在 BMIBC 進展中的 關鍵 作用， 為理解基底型膀胱癌高侵襲、高轉移生物學行為提供了新的機制依據，也為后續開發針對 BMIBC 的精準干預策略提供了潛在靶點。
甌江實驗室 博士后黃施瑞、溫州醫科大學 2025 屆碩士研究生周之寒、溫州醫科大學附屬第二醫院檢驗科副主任謝奇朋、溫州醫科大學 2025 屆碩士研究生王崢為該論文共同第一作者。甌江實驗室、溫州醫科 大學雙聘教授 黃傳書， 溫州醫科大學副校長沈賢， 溫州醫科大學第一附屬醫院泌尿外科 主任 陳偉 ，河北醫科大學 副校長 王貴英，溫州醫科大學第一附屬醫院 腫瘤 放 化療 科 主任 陳錦飛為該論文共同通訊作者 。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.75900
制版人：十一
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