上海
淋巴結原本是我們身體的免疫哨所，負責識別外來入侵者和異常細胞（比如癌細胞），并調動免疫大軍發起攻擊。與此不同，在結直腸癌患者中，一旦腫瘤細胞轉移到淋巴結，情況就發生了逆轉：被占領的淋巴結不但不攻擊腫瘤，反而開始大量生產一種叫做調節性T細胞（Treg）的免疫抑制性T細胞。Treg是人體免疫系統的“剎車”裝置，本意是防止免疫反應過強而誤傷正常組織。可是，狡猾的腫瘤利用了這一點，在轉移淋巴結中大量“孵化”成熟的Treg，這些成熟Treg進入腫瘤后，狠狠踩住剎車，讓負責殺傷腫瘤的CD8+ T細胞動彈不得。
近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院（以下簡稱浙大二院）大腸外科王健/吳晶晶/李軍團隊在國際胃腸病學期刊Gut在線發表了一項研究SPP1+ Macrophages Facilitate the Differentiation and Maturation of Regulatory T Cells in Tumor-Draining Lymph Nodes of Colorectal Cancer。該研究系統繪制了結直腸癌轉移淋巴結的免疫細胞圖譜，揭示了一個關鍵秘密：腫瘤轉移淋巴結竟然是“訓練”免疫抑制性T細胞（Treg）的“孵化器”，幫助腫瘤逃避免疫攻擊。同時，團隊還開發了一種淋巴結靶向治療新策略，在動物實驗中顯著抑制了淋巴結轉移。
研究團隊通過解析數萬個細胞的基因表達圖譜，鎖定了讓淋巴結中的幼稚Treg迅速成熟的關鍵角色：SPP1+巨噬細胞。這是一類在轉移淋巴結中大量富集的免疫細胞。它們通過SPP1-CD44的信號通路，與幼稚Treg直接對話，一步步誘導其發育為高抑制功能的成熟Treg。簡單來說，SPP1+巨噬細胞就像是“孵化器”里的“工程師”，一手推動了Treg的快速成熟。如果能夠阻斷這個信號，就有可能關停這臺“Treg孵化器”。基于此，團隊設計了同時阻斷SPP1和CD44的淋巴結靶向聯合療法。動物實驗顯示，該治療能顯著縮小轉移淋巴結、減少成熟Treg、恢復CD8+ T細胞的殺傷功能，且安全性良好。這意味著，干預淋巴結中的SPP1-CD44軸，有望拆除腫瘤的“免疫逃逸發動機”，讓免疫系統重新發揮作用。
這項研究首次明確了：未發生轉移的淋巴結中，Treg處于幼稚狀態，功能不強；而一旦發生腫瘤轉移，淋巴結就變成了Treg的“成熟孵化器”，源源不斷地輸出強效免疫抑制性T細胞（Treg），幫助腫瘤實現全身性的免疫逃逸。本研究臨床意義主要體現在以下三個方面：
1. 重新定義轉移淋巴結的角色：過去醫學界更多關注淋巴結作為腫瘤擴散“驛站”的功能，而這項研究揭示了淋巴結在免疫抑制中的主動“孵化”作用，為干預提供了全新視角。
2. 提供全新的藥物治療策略與靶點：首次提出“靶向淋巴結”的全新治療策略（不同于傳統僅針對腫瘤原發灶），明確了SPP1-CD44信號通路是一個極具潛力的淋巴結干預新靶點，這為進一步臨床轉化治療提供了堅實的基礎。
3. 為現有免疫治療不響應的患者提供新的治療突破口：結直腸癌中，微衛星穩定型（MSS）占絕大多數，這類患者對PD-1/PD-L1單抗治療效果不佳。本研究所提出的淋巴結靶向策略，通過拆除Treg“孵化器”來有效逆轉免疫抑制，很有可能為MSS型結直腸癌患者的治療提供新的突破口。
該研究由浙江大學基礎醫學院吳晶晶副教授和浙大二院大腸外科王健主任醫師、李軍主任醫師擔任共同通訊作者，浙大二院大腸外科王健主任醫師和周銘、譚博仁、史顥瑜、劉磊為共同第一作者。浙大二院大腸外科丁克峰教授、病理科許曉明副主任醫師，浙江大學基礎醫學院劉祥瑞教授對該研究給予了極大的指導和支持。浙大二院大腸外科研究生何賢貴、曹亞杰、葛曉旭、盛彪、楊關麗，浙大二院松陽分院劉振舉主治醫師為本研究做出了重要貢獻。
原文鏈接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337038
制版人：十一
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