鼻咽癌在華南地區(qū)發(fā)病率較高，放療一直是主要的治療手段，但局部復發(fā)和遠處轉移仍然困擾著相當一部分患者，目前臨床上還缺少基于分子特征的精準分型指導。2026年6月23日，廈門大學附屬第一醫(yī)院林勤教授和廈門大學藥學院劉文教授作為共同通訊作者，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Large-scale and high-resolution mass spectrometry-based proteomics defines molecular subtypes of nasopharyngeal carcinoma for therapeutic targeting”的研究。他們對87例鼻咽癌組織和56例非癌組織開展了蛋白質組和磷酸化蛋白質組學分析，構建了鼻咽癌的分子分型體系，并篩選出具有治療潛力的候選藥物。

這項研究總共鑒定出12141種蛋白質和30106個磷酸化位點。與正常組織相比，腫瘤中有1038種蛋白質表達上調、1158種下調，這些差異蛋白在細胞周期調控、胞外基質重塑和免疫應答等通路中顯著富集，淋巴細胞活化和代謝相關通路則受到了抑制。干擾素刺激基因STAT1、MX1、CXCL10等在腫瘤中表達水平明顯升高，這類基因雖然參與抗病毒免疫應答，但也可能通過DNA損傷抵抗機制來削弱放療的效果。磷酸化位點的變化幅度普遍超過對應蛋白豐度的變化幅度，說明磷酸化修飾在鼻咽癌的發(fā)生過程中發(fā)揮著獨立于蛋白表達水平之外的調控作用。激酶活性預測結果指出CDK1、CDK2和AURKA在腫瘤中高度活化，這些激酶除了驅動細胞周期進程之外，還與放療抵抗的形成有關聯(lián)。

研究團隊利用蛋白質組表達譜進行共識聚類分析，將79例鼻咽癌劃分為S1和S2兩個分子亞型。S2亞型患者的總體生存和無進展生存都明顯比S1亞型差，Cox回歸分析顯示除了吸煙史之外兩個亞型之間沒有其他顯著的臨床特征差異。S2亞型的腫瘤微環(huán)境中有較高的免疫細胞和基質細胞浸潤，但是浸潤的免疫細胞以髓源性抑制細胞、調節(jié)性T細胞和Th2細胞為主，活化CD8陽性T細胞的比例反而偏低，表現(xiàn)出免疫抑制的特征。多重免疫熒光染色在組織層面驗證了這一現(xiàn)象。補體和凝血級聯(lián)通路的激活可能是驅動S2亞型免疫抑制微環(huán)境形成的關鍵，這條通路通過C3/C5及其受體C3AR/C5AR1來促進免疫抑制細胞的招募，同時還誘導基質金屬蛋白酶的表達來推動腫瘤的進展和轉移。S1亞型中富集的是MYC靶點、G2/M檢查點和E2F靶點這類增殖相關的信號通路，真核翻譯起始因子EIF3J、EIF4F以及MCM家族成員在該亞型中協(xié)同上調，驅動腫瘤細胞的自主性增殖。

在診斷標志物方面，研究團隊篩選出由IGF2BP3和FERMT1組成的雙蛋白組合來鑒別腫瘤與非腫瘤，該組合在交叉驗證中表現(xiàn)出接近完美的預測效能。用于區(qū)分S1和S2亞型的ACTBL2與UNC13D雙蛋白組合，在包含89例鼻咽癌組織芯片的外部驗證隊列中成功將患者區(qū)分為兩個亞型，S2亞型的無進展生存顯著更差，證明了該分型模型的臨床適用性。

研究團隊利用Connectivity Map數(shù)據(jù)庫進行了藥物重定位分析，將腫瘤與正常組織間差異最顯著的前150個蛋白作為特征信號來篩選能夠逆轉腫瘤表達譜的化合物，最終得到20種候選藥物。體外細胞活力實驗、克隆形成實驗以及體內移植瘤模型驗證都表明泛組蛋白去乙酰化酶抑制劑帕比司他的抗腫瘤活性最為突出。RNA測序結果顯示帕比司他處理后的鼻咽癌細胞中E2F靶點、G2/M檢查點和MYC相關通路都出現(xiàn)了顯著下調。機制層面的研究發(fā)現(xiàn)帕比司他通過抑制MYC的表達來下調同源重組修復通路關鍵組分ATR、CHK1、RAD51和BRCA1的轉錄激活，MYC的敲低和過表達實驗證實了MYC對這些修復因子的直接調控作用。同源重組修復效率降低之后DNA雙鏈斷裂大量累積（表現(xiàn)為γH2AX水平升高），進而誘導腫瘤細胞走向凋亡。在荷瘤小鼠模型中帕比司他與放射治療聯(lián)合使用產生了明顯的協(xié)同抑瘤效果，腫瘤體積和重量都比單藥組或單純放療組有顯著降低。針對S2亞型研究團隊也篩選出Treprostinil、Evodiamine、Griseofulvin、GW-843682和Emetine等候選化合物，這些藥物在高表達ACTBL2和UNC13D的細胞系中表現(xiàn)出更高的細胞毒性，提示該分型體系有望為鼻咽癌患者的個體化用藥提供參考。

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