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長征MTB病例精析第49期

撰文 | 上海長征醫院

近日，第49輪長征疑難腫瘤分子腫瘤專家委員會（Molecular Tumor Board，MTB）在上海市長征醫院舉行。MTB通過整合臨床病史、影像、病理、分子檢測及藥物可及性等信息，從分子層面討論疑難腫瘤患者的個體化治療策略，力求為晚期患者尋找更多治療可能。

本次MTB聚焦于一例晚期直腸癌肝轉移患者。患者初診時KRAS/NRAS/BRAF均為野生型，曾接受多線系統治療、抗EGFR治療、免疫及抗血管生成治療，并行肝轉移灶手術。疾病進展后，最新分子檢測提示KRAS G12A、KRAS G12R突變及ERBB2擴增等新增改變，提示腫瘤在長期治療壓力下發生動態演化。會議圍繞KRAS罕見突變、ERBB2擴增及其他潛在治療方向展開討論。

該病例由臨床專家王湛教授帶來，同時參與討論的還有多位腫瘤科醫生及燃石醫學侯婷博士等分子生物學專家。

一、病例速覽：關鍵診療時間軸

患者基本病情

患者男性，70歲，直腸癌肝轉移4年余。2020年底出現反復便血，2021年4月腸鏡活檢提示直腸腺癌，CT提示多發肝轉移。2021年5月7日于長征醫院行經腹腔鏡直腸癌根治術，術后病理提示直腸中分化腺癌，腸系膜淋巴結轉移5/12，最高群淋巴結0/3。免疫組化顯示Ki67 60%+，TOPOII+，CK20部分+，P53+，CDX2+，PMS2+，MSH6+，MSH2+。

初始組織基因檢測顯示KRAS/NRAS/BRAF野生型，TMB 3.8 muts/Mb，MSI-L，PD-L1 TPS<1%；同期血液檢測亦提示KRAS/NRAS/BRAF野生型，TMB 8.94 muts/Mb，MSS。患者初診時具備抗EGFR治療分子基礎，但免疫治療相關指標并不提示典型高敏感特征。

治療時間軸：

2021年6月至2022年2月，患者入組APICAL-CR臨床試驗，接受安羅替尼聯合信迪利單抗治療11周期，療效穩定；2022年3月評估疾病進展（PD），一線PFS約8.9個月。

2022年3月至2022年10月，患者接受FOLFIRI聯合西妥昔單抗10周期，期間于外院行肝轉移灶切除，后因嚴重皮疹終止治療。

2023年12月至2024年9月，患者因肝臟病灶進展恢復治療，接受雷替曲塞聯合西妥昔單抗13周期，多次評估為疾病穩定（SD）。2024年10月影像提示肝臟病灶增大，并伴尾狀葉、右腎上腺及腹膜后淋巴結轉移，評估為PD。

2024年10月，患者接受伊立替康+雷替曲塞+西妥昔單抗，并于2024年11月聯合信迪利單抗，短期評估SD，2025年1月再次PD。

2025年1月至4月，患者接受奧沙利鉑+雷替曲塞+信迪利單抗+瑞戈非尼治療6周期，后因奧沙利鉑過敏反應停藥，2025年5月評估PD。2025年5月至2026年2月，接受曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+呋喹替尼+信迪利單抗12周期，期間曾評估SD。2026年3月因膽紅素升高、膽系擴張及膽總管下端狹窄，行膽道支架置入。

二、最新分子檢測結果

目前診斷包括：結腸/直腸惡性腫瘤（腺癌，pT3N2M1，肝轉移，IV期，ECOG 1）、肝功能不全、肝繼發性惡性腫瘤、結腸息肉、直腸術后等。

2026年4月16日，最新血液基因檢測提示KRAS G12R、KRAS G12A、ERBB2 拷貝數擴增（CN amp）、CDK12 CN amp及NF1融合等改變，TMB 12.0 muts/Mb，MSS。與初始KRAS/NRAS/BRAF野生型結果相比，提示腫瘤在多線治療后可能出現克隆演化，后續治療決策也從傳統抗EGFR路徑轉向更復雜的分子通路評估。

三、MTB討論環節

討論問題：

圍繞該患者當前分子特征和治療階段，重點討論以下問題：

1. KRAS G12A、KRAS G12R突變的臨床治療進展如何？

2. ERBB2擴增在轉移性結直腸癌中的治療價值如何評估？

3. 除KRAS和ERBB2外，是否仍存在其他可探索的后線治療方向？

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分子生物學分析：（侯婷 博士）

01

KRAS G12A/G12R突變：罕見、異質且缺乏成熟標準靶向方案

KRAS是結直腸癌常見驅動基因，約30%-50%的結直腸癌可檢測到KRAS突變。其中KRAS G12R非常少見，在KRAS突變中占比不到1%；KRAS G12A也屬于低頻亞型，占比約3%-7%[1][2]。KRAS突變可導致RAS/MAPK及PI3K/AKT等通路持續激活，促進腫瘤增殖和耐藥。

近年來KRAS G12C抑制劑改變了RAS靶向治療格局，但針對G12A、G12R等非G12C突變的直接抑制劑仍處于早期階段[3]。目前相關策略主要包括泛KRAS/泛RAS抑制劑、MEK相關聯合、合成致死策略、免疫聯合抗血管生成及KRAS疫苗等。

RMC-6236（daraxonrasib）是較受關注的口服RAS（ON）多選擇性抑制劑。在RAS突變胰腺癌研究中，RMC-6236在300 mg二線治療劑量下，KRAS G12X突變患者客觀緩解率（ORR）為35%，疾病控制率（DCR）為92%，中位無進展生存期（PFS）為8.5個月，中位總生存期（OS）為13.1個月[4]。在一項晚期非小細胞肺癌I期研究中，RMC-6236在RAS G12X突變患者（n=40）中的確認ORR為38%，DCR為100%，中位PFS為9.8個月[5]。不過，上述數據主要來自胰腺癌和肺癌人群，在KRAS G12A/G12R突變結直腸癌中的證據仍有限。

RMC-6236在轉移性胰腺癌二線治療患者隊列的療效[4]

KRAS G12R可能存在不同于其他KRAS亞型的生物學特征。研究提示，KRAS G12R與SOS和NF1等關鍵調控蛋白結合能力較弱，可能導致野生型RAS激活不足及MAPK信號減弱，從而增加對MEK抑制劑的敏感性。小樣本研究提示，KRAS G12R胰腺癌患者接受MEK抑制劑聯合羥氯喹可獲得一定臨床獲益，中位PFS為6.8個月，中位OS為19個月[6]。但該證據能否外推至結直腸癌仍需謹慎。

除RAS/MAPK通路直接干預外，PLK1抑制劑Onvansertib也提供了不依賴具體KRAS亞型的合成致死探索思路。Onvansertib聯合FOLFIRI+貝伐珠單抗二線治療KRAS突變型mCRC的II期研究顯示，ORR為26.4%，DCR為92.5%，中位PFS為8.4個月[7]。

MSS型結直腸癌的免疫治療破局同樣仍在探索。既往研究顯示，PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物及化療，或PD-1/VEGF雙抗聯合強化化療，在RAS突變、MSS/pMMR型mCRC中均顯示出一定抗腫瘤活性[8][9]。但本例患者既往已接受多種免疫、抗血管生成及化療組合，后續若考慮類似策略，仍需結合既往獲益、肝膽功能、全身狀態及藥物可及性綜合判斷。

針對非G12C KRAS突變，前沿研究也正從“特定位點直接抑制”拓展至泛KRAS/泛RAS抑制、KRAS疫苗及聯合治療。ELI-002 2P是一種淋巴結靶向KRAS G12D/G12R疫苗，AMPLIFY 201 I期研究顯示，84%胰腺癌及結直腸癌患者的腫瘤生物標志物下降，32%下降超過50%，提示其在MRD清除和輔助治療場景中具有探索價值[10]。AMG410和LY4066434等泛KRAS抑制劑也在臨床前或早期臨床階段顯示出一定抗腫瘤活性[11][12]。

總體來看，KRAS G12A/G12R仍缺乏成熟標準靶向方案。泛RAS/泛KRAS抑制劑、MEK相關聯合、PLK1抑制劑、免疫聯合及KRAS疫苗均可作為探索方向，但目前證據多來自臨床前、I期研究或其他瘤種，尚不足以作為標準推薦。

02

ERBB2擴增：HER2陽性mCRC的治療窗口與限制

HER2可通過同源或異源二聚體激活RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路，驅動腫瘤增殖。ERBB2擴增/HER2過表達在結直腸癌中發生率不高，但在轉移性結直腸癌，尤其是抗EGFR治療后耐藥背景下，具有明確治療提示意義[13]。本例患者已檢測到ERBB2擴增，因此HER2靶向治療是后線策略中需要重點評估的方向。

從指南推薦看，NCCN 2026 V2已將曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、圖卡替尼+曲妥珠單抗、T-DXd等納入HER2擴增/過表達mCRC治療選擇[14]；CSCO 2026指南亦推薦瑞康曲妥珠單抗等HER2 ADC方案[15]。需要注意的是，傳統雙抗或TKI聯合方案多基于RAS野生型人群，而HER2 ADC在部分研究中顯示，其療效受RAS狀態影響可能相對較小。

HERACLES-A研究中，拉帕替尼聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性且KRAS 2號外顯子野生型mCRC，ORR為30%，DCR為59%，中位DoR為38周[16]。MOUNTAINEER研究納入RAS野生型HER2陽性mCRC患者，圖卡替尼聯合曲妥珠單抗確認ORR為38.1%，中位PFS為8.2個月，中位OS為24.1個月[17]。這些結果支持HER2雙靶治療價值，但對本例KRAS G12A/G12R突變患者的直接參考有限。

MyPathway研究更提示KRAS突變可能削弱傳統HER2雙抗獲益。該研究中，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗治療HER2擴增/過表達難治性mCRC，整體ORR為32%，mPFS為2.9個月；探索性分析顯示，HER2擴增且RAS野生型患者PFS為5.3個月，而HER2擴增伴RAS突變患者PFS僅1.4個月[18]。

相比之下，HER2 ADC可能更值得關注。DESTINY-CRC01研究中，T-DXd用于HER2陽性mCRC，確認ORR為45.3%，mPFS為6.9個月，mOS為15.5個月[19]。DESTINY-CRC02中，T-DXd 5.4 mg/kg組ORR為37.8%，IHC 3+患者ORR達46.9%，且療效不受RAS突變狀態或既往抗HER2治療影響[20]。

DESTINY-CRC02研究[20]

其他新型HER2 ADC也顯示出較強活性。JSKN003-102研究中，HER2雙特異性ADC JSKN003在可評估患者中ORR為68.8%，DCR為96.9%，中位PFS為11.04個月，其中15.2%患者攜帶RAS/RAF突變[21]。SHR-A1811-1-102研究中，瑞康曲妥珠單抗在HER2陽性CRC患者中ORR為40.5%，中位PFS為9.5個月，中位OS為22.7個月，且安全性良好、未觀察到間質性肺病信號[22]。澤尼達妥單抗在多線治療失敗CRC患者中單藥ORR為38%，DCR為77%，中位PFS為6.8個月[23]。

SHR-A1811-1-102研究[22]

在HER2 ADC單藥療效逐漸明確的基礎上，其與免疫治療或化療的聯合也在多種實體瘤中探索。DESTINY-Gastric03研究中，T-DXd（6.4 mg/kg）單藥ORR為49%，聯合氟嘧啶ORR為78%，聯合帕博利珠單抗ORR為63%，三藥聯合ORR為58%[24]；2025 ASCO GI更新顯示，T-DXd（5.4 mg/kg）聯合降劑量氟嘧啶及帕博利珠單抗確認ORR達75.0%，且耐受性更佳[25]。在尿路上皮癌和乳腺癌中，T-DXd聯合納武利尤單抗也顯示一定活性，但乳腺癌中免疫治療的額外增益并不明確[26][27]。不過，在結直腸癌中，HER2 ADC聯合免疫或化療仍缺乏成熟驗證，可作為個體化探索方向。

總體來看，本例ERBB2擴增為后線治療提供了明確HER2靶向切入點。由于患者同時出現KRAS G12A/G12R突變，傳統HER2雙抗或TKI聯合方案獲益可能受限；HER2 ADC，尤其T-DXd及新一代HER2 ADC，在RAS突變背景下更值得關注。

03

其他治療探索：從伴隨變異到后線策略拓展

除KRAS G12A/G12R和ERBB2擴增外，患者最新檢測還提示PIK3CA突變、CDK2擴增、NF1融合等改變，提示腫瘤在多線治療壓力下存在更復雜的通路激活和克隆演化。這些變異目前尚缺乏在結直腸癌中可直接轉化為標準治療的成熟證據，但可作為后線治療策略討論、臨床試驗篩選和動態分子監測的重要參考。

PIK3CA突變提示PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路可能參與腫瘤生長和耐藥。目前PAM通路藥物最成熟證據主要集中在乳腺癌，例如CAPItello-291研究顯示，AKT抑制劑卡匹色替聯合氟維司群可改善PIK3CA/AKT1/PTEN變異HR+/HER2-晚期乳腺癌療效[29]；INAVO120研究顯示，PI3K抑制劑伊那利塞聯合氟維司群、哌柏西利可顯著改善PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌療效[30]。但在結直腸癌中，PAM通路靶向藥物仍缺乏成熟證據，更多屬于跨適應證探索。

免疫增敏方面，PPP2R1A/PP2A相關研究提供了新的探索思路。卵巢透明細胞癌雙免疫治療研究顯示，PPP2R1A突變患者可能具有更好的免疫治療反應和更長生存機制上可能與免疫細胞浸潤增加、抗原呈遞增強及三級淋巴結構形成有關[31]。同時，PP2A缺失或失活可通過表觀遺傳機制誘導MLH1沉默，使MSS腫瘤呈現類似MSI的免疫特征，并在結直腸癌等小鼠模型中增強抗PD-1治療敏感性[32]。不過，該策略仍以機制和早期研究為主，臨床轉化仍需進一步驗證。

小 結

本例患者從初始KRAS/NRAS/BRAF野生型，到多線治療后出現KRAS G12A、KRAS G12R、ERBB2擴增及其他伴隨變異，提示晚期結直腸癌在長期治療壓力下具有明顯分子異質性和動態演化特征。后續治療需綜合分子機制、既往治療暴露、藥物可及性、肝膽功能及整體耐受性評估。

總體來看，KRAS G12A/G12R目前缺乏成熟特異性靶向藥物，相關策略仍以探索為主；ERBB2擴增為HER2靶向治療提供重要切入點，其中HER2 ADC在KRAS突變背景下更值得關注；PI3K/AKT/mTOR通路藥物和PP2A相關免疫增敏策略可作為臨床試驗篩選或后續研究方向儲備。

四、臨床團隊分析和方案選擇

陳詩綺醫生：

從循證證據等級看，HER2擴增對應的治療依據相對更充分。考慮到RAS通路和HER家族信號之間存在相互影響，單純針對一個靶點可能不足以覆蓋耐藥機制。RMC-6236目前已在胰腺癌和非小細胞肺癌中報道研究結果，結直腸癌相關臨床試驗也在進行中。若藥物可及，可考慮以HER2 ADC為基礎，聯合KRAS/RAS通路抑制策略；如果泛RAS抑制劑不可及，則可考慮用MEK抑制劑覆蓋RAS/RAF下游通路。PI3K/AKT/mTOR通路藥物及免疫增敏策略可作為更后線的備選探索。

柳珂教授：

在消化道腫瘤中，單純抑制KRAS單一靶點往往療效有限，更有效的策略可能是對上下游信號進行聯合阻斷。本例患者出現ERBB2擴增，可能與HER家族通路參與耐藥和疾病進展有關。因此，治療上可優先考慮HER2 ADC，如T-DXd或瑞康曲妥珠單抗；在此基礎上，若需進一步聯合，可考慮MEK抑制劑或免疫治療，以增強對KRAS/MAPK通路及腫瘤免疫微環境的覆蓋。

王湛教授：

本例屬于多線治療后出現多靶點共存和獲得性耐藥改變的典型病例。患者初始檢測并無KRAS突變和ERBB2擴增，而后續檢測出現KRAS G12A/G12R、ERBB2擴增及其他通路改變，提示腫瘤在治療壓力下發生了克隆演化。當前最需要重點覆蓋的是ERBB2和KRAS/MAPK兩條主線。考慮到藥物可及性和HER2 ADC的旁觀者效應，HER2 ADC可作為治療骨干；同時，由于KRAS G12A/G12R缺乏成熟可及的直接抑制劑，可考慮通過MEK抑制劑對下游MAPK通路進行輔助阻斷，并視患者狀態和耐受性探索聯合免疫治療。

對于PI3K/AKT/mTOR通路，目前其在結直腸癌中的驅動作用和藥物證據仍相對有限，更適合作為后續儲備方向。PP2A免疫增敏策略則提供了一個值得關注的新思路：既往研究提示，PP2A抑制可能通過改變腫瘤免疫微環境、增強免疫治療敏感性發揮作用；臨床上也已有去甲斑蝥素等相關藥物可及，并在肉瘤等瘤種中開展過探索。雖然該方向尚缺乏腸癌中的成熟證據，但可作為未來免疫耐藥后探索和研究設計的伏筆。

總體而言，后續方案可考慮以HER2 ADC為核心，聯合MAPK通路干預，并在治療過程中密切評估療效和安全性。

專家總結

臧遠勝教授總結

本例是一個很有代表性的后線腸癌病例，也體現了MTB“不輕易放棄”的價值。按照標準治療路徑，患者已進入選擇非常有限的階段，但通過再次分子檢測和多學科討論，仍有機會從新的靶點和聯合策略中尋找治療突破口。

從KRAS角度看，泛KRAS/泛RAS抑制劑雖是重要研究方向，但目前在結直腸癌，尤其是非G12C突變中的證據和藥物可及性仍有限，因此不宜作為本例首選，更適合作為臨床試驗或后續儲備。PIK3CA相關通路也可關注，但PI3K/AKT/mTOR通路藥物在乳腺癌之外的其他實體瘤中的獲益人群仍不夠清晰，對于本例更適合作為備選探索。

相比之下，ERBB2擴增更值得重點抓住。對于多線治療后的患者，單純HER2雙靶可能不足以覆蓋腫瘤異質性，而HER2 ADC可通過旁觀者效應帶來更廣泛的殺傷作用。因此，更傾向于以HER2 ADC作為治療基礎，瑞康曲妥珠單抗已有CSCO指南推薦，也具有現實可及性，可以作為重點考慮方案。

在HER2 ADC基礎上，可進一步考慮聯合免疫治療。尤其本例患者存在肝轉移，而肝轉移常與免疫抑制微環境相關，普通PD-1治療效果可能受限。針對這一點，PD-1/TGF-β雙功能抗體瑞拉芙普（SHR-1701）可能具有一定優勢。因此，后續可考慮HER2 ADC聯合PD-1/TGF-β雙功能抗體這一思路，從HER2靶向殺傷和免疫微環境調節兩個層面共同干預。

至于PP2A免疫增敏策略，目前可作為后續探索方向，但不建議一開始即加入。若HER2 ADC聯合免疫治療后療效達到瓶頸，或后續出現免疫耐藥，再考慮探索性加入PP2A相關增敏藥物可能更合適。總體而言，本例后續治療可優先圍繞HER2 ADC聯合免疫調節策略展開，并根據療效和安全性動態調整治療方案。

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責任編輯：Sheep

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