*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

四代EGFR靶向藥大盤點

撰文 | 小強醫(yī)生

對于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者而言，靶向治療的發(fā)展幾乎是一場由“耐藥”推動的接力賽。

第一、二代EGFR-TKI曾因T790M突變失去療效；隨后，第三代藥物奧希替尼通過與EGFR第797位半胱氨酸形成共價結(jié)合，成功覆蓋T790M，并逐漸成為EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC的重要一線治療選擇。但奧希替尼并沒有終結(jié)耐藥。

隨著治療時間延長，腫瘤仍可能通過MET擴增、EGFR C797S突變、旁路信號激活、組織學(xué)轉(zhuǎn)化等方式重新獲得生長優(yōu)勢。其中，C797S會直接破壞第三代TKI賴以發(fā)揮作用的共價結(jié)合位點，也因此成為所謂“第四代EGFR-TKI”最初瞄準(zhǔn)的核心靶點。

2025年，我們曾對四代EGFR-TKI進(jìn)行過一次盤點（）。當(dāng)時，大多數(shù)候選藥物仍停留在細(xì)胞、動物或劑量爬坡階段，沒有一款藥真正證明自己能夠接過奧希替尼手中的接力棒。兩年多過去，答案開始浮現(xiàn)。

BLU-945、BBT-176相繼退場；Silevertinib、HS-10504、DZD6008和VRN110755則陸續(xù)報告了人體抗腫瘤信號。四代EGFR-TKI終于從“結(jié)構(gòu)設(shè)計競賽”，進(jìn)入真正的臨床兌現(xiàn)期。

一、先說結(jié)論，四代EGFR-TKI

并不是一類完全相同的藥

“第四代EGFR-TKI”并不是一個具有統(tǒng)一監(jiān)管定義的正式藥物類別。它更像是一個研發(fā)概念，通常指針對第三代EGFR-TKI耐藥而設(shè)計的新一代抑制劑。

這些藥物雖然經(jīng)常被放在一起討論，但設(shè)計目標(biāo)并不完全相同。

一部分藥物主要瞄準(zhǔn)C797S及其復(fù)合突變，希望克服奧希替尼耐藥；另一部分藥物試圖同時覆蓋經(jīng)典突變、非經(jīng)典突變和獲得性耐藥突變；還有一些候選藥物把腦滲透能力作為核心賣點，希望解決EGFR突變肺癌常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展。

它們采用的技術(shù)路線也并不統(tǒng)一，既包括共價抑制劑、非共價ATP競爭性抑制劑，也包括可逆抑制劑和變構(gòu)抑制劑。

因此，真正的問題不是“哪一種四代藥最強”，而是：它針對的是哪一種EGFR突變？用于初治還是耐藥后？患者是否經(jīng)過生物標(biāo)志物篩選？能否進(jìn)入腦脊液？療效是否持久？有效劑量下的毒性是否可以長期管理？

只有在這些條件相近時，不同藥物的ORR才具有橫向比較的意義。

二：第一輪淘汰已經(jīng)發(fā)生

BLU-945與BBT-176退場

▌BLU-945：臨床窗口沒有兌現(xiàn)

BLU-945曾是四代EGFR-TKI領(lǐng)域最受關(guān)注的候選之一。

它針對EGFR T790M和C797X復(fù)合突變進(jìn)行設(shè)計，并盡量減少對野生型EGFR的抑制。早期臨床研究中，部分患者出現(xiàn)腫瘤縮小和循環(huán)腫瘤DNA下降，也一度推動了BLU-945聯(lián)合奧希替尼的開發(fā)策略。但后續(xù)結(jié)果暴露了問題。

在SYMPHONY研究的單藥劑量爬坡階段，112例患者中有12例出現(xiàn)劑量限制性毒性，較常見的高級別治療相關(guān)不良反應(yīng)包括ALT升高。研究中雖然觀察到部分患者靶病灶縮小，但“腫瘤縮小”并不等于達(dá)到RECIST定義的客觀緩解，療效信號并不足以證明其具有穩(wěn)定、可重復(fù)的臨床獲益[1]。

2024年1月，Blueprint Medicines宣布停止繼續(xù)投資包括BLU-945在內(nèi)的早期EGFR突變NSCLC項目。需要注意的是，公司并未把這一決定簡單歸因于肝毒性，而是一次基于臨床數(shù)據(jù)、競爭格局和資源配置的綜合性項目降級。

因此，對BLU-945最準(zhǔn)確的總結(jié)不是“因肝毒性失敗”，而是：它未能在有效暴露、治療窗和臨床獲益之間找到足以支持繼續(xù)開發(fā)的平衡。

▌BBT-176：有個別緩解，但不足以支撐繼續(xù)投入

BBT-176是較早進(jìn)入人體試驗的C797S抑制劑之一。在早期臨床研究中，研究者曾在攜帶19del/T790M/C797S等復(fù)合突變的患者中觀察到部分緩解，這證明第四代藥物在人體中抑制C797S并非完全不可實現(xiàn)。

但整體療效信號有限。2023年，Bridge Biotherapeutics終止BBT-176的開發(fā)，將資源轉(zhuǎn)向后繼藥物BBT-207[1]。

BLU-945和BBT-176的退場帶來了同一個教訓(xùn)：在細(xì)胞和小鼠模型中抑制C797S，并不等于能夠在人類體內(nèi)形成足夠?qū)挼闹委煷埃簧贁?shù)患者腫瘤縮小，也不等于藥物已經(jīng)找到了明確適用人群。

三、2026年的領(lǐng)先梯隊

四款藥物進(jìn)入人體數(shù)據(jù)競爭

▌Slievertinib：臨床數(shù)據(jù)最成熟，但最強信號來自經(jīng)典突變

Silevertinib原研發(fā)代號為BDTX-1535，是一款口服、共價結(jié)合、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透能力的突變選擇性EGFR抑制劑。

它與早期只聚焦C797S的候選藥不同，開發(fā)范圍還覆蓋經(jīng)典EGFR突變及50余種非經(jīng)典EGFR突變，特別是P-loop和αC螺旋壓縮型突變，即PACC突變。

在2026年ASCO大會公布的初治非經(jīng)典EGFR突變隊列中，43例患者接受Silevertinib治療，客觀緩解率為60%，疾病控制率為91%。其中19例基線存在腦轉(zhuǎn)移，7例具有可測量顱內(nèi)靶病灶，顱內(nèi)客觀緩解率達(dá)到86%。截至2026年4月11日，中位隨訪11.2個月，初步中位PFS為15.2個月，中位緩解持續(xù)時間尚未達(dá)到[3]。

圖1. Silevertinib一線治療非經(jīng)典EGFR突變NSCLC患者的最佳靶病灶變化

在43例患者中，研究者評估的客觀緩解率為60%，疾病控制率為91%；PACC、classical-like及復(fù)合突變亞組均觀察到抗腫瘤活性

圖片截取自ASCO 2026大會報告，Abstract 8519

這一結(jié)果使Silevertinib成為目前四代EGFR-TKI中臨床數(shù)據(jù)相對成熟的候選之一。

但有幾個問題必須說明。

• 第一，這組最亮眼的數(shù)據(jù)來自初治非經(jīng)典EGFR突變患者，不能直接解讀為奧希替尼耐藥C797S患者也有60%的緩解率。

• 第二，在既往治療后的隊列中，200 mg劑量下，C797S突變隊列的ORR約為36.4%；經(jīng)治非經(jīng)典突變隊列的ORR約為16.7%，PACC亞組約為21.7%。這說明同一款藥在不同突變類型和治療線次中的療效差異非常明顯[4]。

• 第三，劑量管理仍然是Silevertinib開發(fā)中的關(guān)鍵問題。初治研究最初采用200 mg每日一次，但較多患者需要進(jìn)行劑量調(diào)整。更新數(shù)據(jù)表明，減量后多數(shù)患者仍能維持或加深緩解，后續(xù)關(guān)鍵性研究計劃采用150 mg每日一次。

因此，Silevertinib目前的真實定位更接近：在非經(jīng)典EGFR突變，尤其是PACC及伴腦轉(zhuǎn)移的初治人群中，已經(jīng)出現(xiàn)較成熟的Ⅱ期信號；在C797S耐藥人群中具有活性，但療效強度仍需進(jìn)一步驗證。

▌HS-10504：中國四代EGFR-TKI開始進(jìn)入臨床讀出期

HS-10504是翰森制藥開發(fā)的高選擇性四代EGFR-TKI，主要針對既往EGFR-TKI治療失敗后出現(xiàn)C797S突變的患者。

在AACR 2026公布的首次人體Ⅰ期研究中，34例接受推薦Ⅱ期劑量400 mg每日一次治療、并攜帶EGFR C797S突變的可評估患者中，ORR為52.9%，中位PFS為9.6個月。患者可以伴有或不伴有T790M，因此這項研究評估的是C797S陽性、但T790M背景不同的復(fù)合人群[5]。

安全性方面，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件為1至2級；較常見的3級及以上不良反應(yīng)主要為淋巴細(xì)胞計數(shù)下降和貧血等血液學(xué)異常。

隨后，HS-10504獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局突破性治療品種認(rèn)定，擬開發(fā)適應(yīng)證為既往EGFR-TKI治療失敗后攜帶C797S突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。HS-10504的意義在于，它改變了“中國四代EGFR-TKI數(shù)量很多、但很少有臨床更新”的舊印象。

不過，目前數(shù)據(jù)仍來自單臂Ⅰ期研究。34例患者足以形成值得關(guān)注的療效信號，但距離確認(rèn)真實緩解率、緩解持續(xù)時間、顱內(nèi)療效及不同復(fù)合突變亞組的獲益，仍需要更大樣本驗證。

▌DZD6008：C797X富集人群中出現(xiàn)劑量相關(guān)療效信號

DZD6008是迪哲醫(yī)藥開發(fā)的口服四代EGFR-TKI，臨床前設(shè)計目標(biāo)包括經(jīng)典敏感突變、T790M復(fù)合突變以及C797X三重突變，同時強調(diào)對野生型EGFR的選擇性和血腦屏障穿透能力。

2026年ASCO大會公布了TIAN-SHAN1和TIAN-SHAN2研究中C797X陽性患者的數(shù)據(jù)。截至數(shù)據(jù)截止日期，共有24例確認(rèn)攜帶C797X突變的既往治療患者進(jìn)入分析。全劑量人群中，75%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，ORR為41.7%。

40 mg和60 mg每日一次被確定為兩個推薦Ⅱ期劑量。在40 mg組中，ORR為23.1%；在60 mg組中，ORR達(dá)到60.0%。兩組的中位緩解持續(xù)時間和中位PFS均尚未達(dá)到，9個月PFS率分別為54.5%和64.8%。研究還在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中觀察到顱內(nèi)抗腫瘤活性[6]。

安全性方面，研究劑量范圍內(nèi)未觀察到劑量限制性毒性，多數(shù)治療相關(guān)不良事件為1至2級。

DZD6008目前最值得關(guān)注的，不只是60 mg組的60% ORR，而是它在一個經(jīng)過C797X篩選的人群中呈現(xiàn)出較清晰的劑量-療效關(guān)系。

但同樣需要保持克制：60 mg組只有10例患者，樣本量仍然很小；中位DoR和PFS尚未達(dá)到，既可能意味著療效持久，也可能只是隨訪時間尚短。

▌VRN110755：C797S小亞組信號驚艷，腦滲透成為最大亮點

VRN110755是一款口服、高選擇性、腦滲透型EGFR抑制劑，設(shè)計目標(biāo)覆蓋經(jīng)典EGFR突變、部分非經(jīng)典突變及C797S。

2026年ASCO大會公布的Ⅰ/Ⅱ期研究共入組63例患者。在≥160 mg的38例可評估患者中，整體ORR為18.4%，疾病控制率為92.1%。

單看整體ORR，這一結(jié)果并不突出。但在7例攜帶C797S突變的患者中，有6例達(dá)到部分緩解，ORR為85.7%；6例具有可評估血液樣本的患者中，5例出現(xiàn)C797S循環(huán)腫瘤DNA清除。研究還觀察到2例顱內(nèi)完全緩解[7]。

圖2. VRN110755在EGFR C797S耐藥NSCLC患者中的臨床活性

在8例C797S陽性患者中，7例達(dá)到部分緩解，ORR為87.5%；圖中同時展示了C797S ctDNA變化、系統(tǒng)性病灶縮小及代表性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病控制病例

圖片截取自ASCO 2026大會海報，Abstract 8623

VRN110755另一個引人關(guān)注的指標(biāo)是腦脊液游離藥物暴露。研究在接受240 mg治療的患者中測得Kp,uu,CSF約為2.0，提示腦脊液中的游離藥物暴露并不低于血漿。

不過，對這組數(shù)據(jù)的正確解讀應(yīng)當(dāng)是：整體未經(jīng)C797S富集的人群療效有限，但C797S陽性小亞組出現(xiàn)了非常強的早期信號。

7例患者中的85.7% ORR很亮眼，卻也最容易受到小樣本波動影響。它需要在擴大后的C797S隊列中復(fù)現(xiàn)，才能確定究竟是穩(wěn)定的生物標(biāo)志物效應(yīng)，還是早期研究中的偶然高值。

四、第二梯隊：

已經(jīng)進(jìn)入臨床，但仍在等待成熟答案

除上述四款藥物外，還有多條管線值得繼續(xù)觀察，但目前不宜與已經(jīng)形成較完整人體療效數(shù)據(jù)的候選藥物放在同一證據(jù)層級比較。

▌JIN-A02

JIN-A02是一款突變選擇性第四代EGFR-TKI，其Ⅰ/Ⅱ期研究仍在推進(jìn)。2026年發(fā)表于《Clinical Cancer Research》的論文證明了JIN-A02在工程細(xì)胞、異種移植模型和顱內(nèi)模型中對C797S/T790M相關(guān)耐藥的抑制能力[8]。

需要特別注意的是，這篇論文的主體是臨床前研究，并不是一篇報告成熟人體療效的臨床試驗論文。現(xiàn)有大會報告提示其可能具有早期抗腫瘤活性，但公開數(shù)據(jù)尚不足以與HS-10504、DZD6008或Silevertinib進(jìn)行穩(wěn)定比較。

▌TAS3351

TAS3351的最大特點是腦滲透設(shè)計。2026年發(fā)表于《Communications Medicine》的研究顯示，TAS3351可以抑制T790M/C797S相關(guān)耐藥，同時盡量保留野生型EGFR；它不是P-gp和BCRP的底物，并在小鼠顱內(nèi)腫瘤模型中顯示出較好的腦暴露和抗腫瘤活性[9]。

但這些證據(jù)仍主要來自臨床前模型。TAS3351已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期研究，真正的人體緩解率、顱內(nèi)療效和安全窗口仍待公布。

▌BBT-207

BBT-207是Bridge Biotherapeutics在終止BBT-176后轉(zhuǎn)向開發(fā)的后繼候選藥物，采用可逆、突變選擇性的廣譜抑制策略。

其Ⅰ/Ⅱ期研究編號為NCT05920135，而不是部分二手文章中寫到的NCT06089044。研究覆蓋既往接受過第三代EGFR-TKI的患者，并計劃在后續(xù)階段富集含C797S的復(fù)合突變，但公開的人體療效數(shù)據(jù)仍然有限[10]。

▌BP1-361175等中國早期管線

BPI-361175、TQB3804、QLH11811、H002及其他國內(nèi)候選藥物構(gòu)成了數(shù)量龐大的早期研發(fā)梯隊。

其中部分藥物已經(jīng)開展臨床研究，但與HS-10504和DZD6008相比，公開、可核驗且能夠用于療效橫向比較的近期數(shù)據(jù)仍然較少。

因此，更準(zhǔn)確的說法不再是“中國管線整體沉寂”，而是：中國四代EGFR-TKI已經(jīng)從單純的數(shù)量儲備，逐漸進(jìn)入少數(shù)領(lǐng)先藥物開始提供臨床讀出的階段；但大部分候選藥物仍停留在早期臨床或信息有限狀態(tài)。

五、

為什么不能只盯著C797S？

四代EGFR-TKI最初因C797S而誕生，但奧希替尼耐藥從來不是一個單突變問題。

2026年發(fā)表的ELIOS前瞻性分子譜研究顯示，在一線奧希替尼治療后取得配對組織樣本的患者中，常見獲得性改變包括：

圖3. 一線奧希替尼治療后獲得性分子改變的患者級分布

圖中展示了疾病進(jìn)展時出現(xiàn)的EGFR C797S、MET、細(xì)胞周期、PI3K/MTOR/PTEN及其他相關(guān)改變，不同機制可在同一患者中共存，因此圖中比例不能簡單相加

圖片引自Piotrowska等發(fā)表于《Cancer Discovery》的ELIOS研究

此外，還可能出現(xiàn)HER2擴增、PIK3CA改變、BRAF或KRAS通路激活、融合基因、小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化及其他復(fù)雜機制。相當(dāng)一部分患者即使接受系統(tǒng)檢測，也無法找到單一、明確的獲得性驅(qū)動機制[11]。

這意味著，假設(shè)一款四代EGFR-TKI只能解決C797S，它從一開始就只能覆蓋奧希替尼耐藥人群中的一部分。

更復(fù)雜的是，同樣被稱為C797S的患者，生物學(xué)背景也可能完全不同。C797S可以與T790M位于同一條等位基因上，即cis構(gòu)型；也可以位于不同等位基因上，即trans構(gòu)型；還可能不伴T790M出現(xiàn)。不同構(gòu)型對一代、三代及四代TKI的敏感性并不相同。

因此，四代EGFR-TKI未來能否成功，至少取決于五件事：

• 第一，能否通過再次活檢或血液NGS找到真正依賴EGFR的耐藥患者；

• 第二，能否區(qū)分C797S的復(fù)合突變背景，而不是把所有C797S患者視為同一人群；

• 第三，能否在有效抑制突變型EGFR的同時，盡量減少對野生型EGFR的抑制；

• 第四，能否獲得足夠的腦脊液暴露，控制腦轉(zhuǎn)移和軟腦膜轉(zhuǎn)移；

• 第五，早期ORR能否進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為持久的DoR、PFS乃至生存獲益。

六、截至2026年6月，

四代EGFR-TKI管線如何分層？

七、

這場競爭真正應(yīng)該看什么？

2026年的四代EGFR-TKI研究，已經(jīng)不再缺少“漂亮的早期ORR”。真正稀缺的是經(jīng)過明確生物標(biāo)志物篩選、具有足夠樣本量和隨訪時間的可重復(fù)結(jié)果。

對于DZD6008和VRN110755，需要觀察高ORR能否在擴大隊列中保持；對于HS-10504，需要進(jìn)一步明確緩解持續(xù)時間、顱內(nèi)活性及不同復(fù)合突變亞組；對于Silevertinib，則要看150 mg優(yōu)化劑量能否在降低毒性的同時維持當(dāng)前療效，并通過更大規(guī)模研究證明其在非經(jīng)典EGFR突變中的真實臨床價值。

同時，也要避免把所有奧希替尼耐藥患者都引向“四代藥”。如果耐藥機制是MET擴增，治療重點應(yīng)當(dāng)是EGFR與MET的聯(lián)合抑制；如果發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，治療策略需要轉(zhuǎn)向相應(yīng)的系統(tǒng)治療；如果僅出現(xiàn)局部或寡進(jìn)展，則還需要綜合評估局部治療、繼續(xù)原TKI及系統(tǒng)治療調(diào)整，而不是僅依據(jù)一次液體活檢中的低頻C797S立即更換藥物。

四代EGFR-TKI的價值，必須建立在耐藥后重新分型的基礎(chǔ)上。

八、總結(jié)：2026年不是終局

而是第一次真正進(jìn)入臨床兌現(xiàn)期

過去幾年，四代EGFR-TKI經(jīng)歷了一次明顯的分化。

BLU-945和BBT-176的退場證明，漂亮的生化活性、動物模型和個別患者腫瘤縮小，并不足以保證藥物成功；治療窗、有效暴露、患者篩選和緩解持續(xù)性，任何一項都可能決定一條管線的命運。

與此同時，新的領(lǐng)先梯隊正在形成。Silevertinib已經(jīng)在初治非經(jīng)典EGFR突變中提供了相對成熟的Ⅱ期數(shù)據(jù)；HS-10504和DZD6008在C797S/C797X富集人群中顯示出值得進(jìn)一步驗證的緩解信號；VRN110755則憑借C797S小亞組中的高緩解率和腦脊液暴露，成為2026年新的關(guān)注對象。

但截至目前，仍沒有任何一款四代EGFR-TKI獲批，也沒有藥物能夠被稱為奧希替尼耐藥后的通用解決方案。

C797S只是奧希替尼耐藥圖譜中的一部分。真正能夠走到最后的藥物，不僅要在試管中抑制一個突變，還必須在真實患者中完成更困難的任務(wù)：找到正確的人群、進(jìn)入腦部、維持足夠暴露、控制毒性，并把早期緩解轉(zhuǎn)化為持久生存獲益。

四代EGFR-TKI仍是一條：臨床需求確定、技術(shù)路徑未定、早期信號密集、最終贏家尚未出現(xiàn)的賽道。

2026年不是這場比賽的終點。但它可能是四代EGFR-TKI第一次真正離開實驗室，開始接受臨床檢驗的一年。

*本文僅用于醫(yī)學(xué)信息交流。文中藥物均處于臨床研究階段，相關(guān)數(shù)據(jù)來自早期、非隨機或小樣本研究，不應(yīng)作為患者自行調(diào)整治療方案的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Elamin YY, et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated EGFR-mutant NSCLC. ASCO 2023, Abstract 9011.

[2]Lim SM, et al. BBT-176, a novel fourth-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor for osimertinib-resistant NSCLC. Clinical Cancer Research. 2023.

[3]Rotow JK, et al. Safety and efficacy results of the phase 2 study of silevertinib in treatment-na?ve patients with NSCLC with non-classical EGFR mutations. ASCO 2026, Abstract 8519.

[4]Yu HA, et al. Safety and efficacy results of silevertinib in previously treated NSCLC with non-classical and C797S EGFR mutations. ASCO 2026, Abstract 8620.

[5]Xie Z, et al. The tolerability and efficacy of HS-10504 in patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC. AACR 2026, Abstract CT302.

[6]Wang M, et al. DZD6008 in pretreated NSCLC patients with EGFR C797X mutations. ASCO 2026, Abstract 8520.

[7]Hong MH, et al. Safety and antitumor activity of VRN110755 in EGFR-driven NSCLC. ASCO 2026, Abstract 8623.

[8]Lee EJ, et al. JIN-A02, a mutant-selective fourth-generation EGFR inhibitor, overcomes C797S-mediated resistance and demonstrates intracranial activity in NSCLC. Clinical Cancer Research. 2026.

[9]Kasuga H, et al. TAS3351 is a brain-penetrable EGFR-TKI that overcomes T790M- and C797S-mediated resistance. Communications Medicine. 2026.

[10]Lim SM, et al. BBT-176, a novel fourth-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor for osimertinib-resistant NSCLC. Clinical Cancer Research. 2023.

[11]Piotrowska Z, et al. ELIOS: A multicenter molecular profiling study of patients with EGFR-mutant NSCLC treated with first-line osimertinib. Cancer Discovery. 2026.

責(zé)任編輯：Sheep

*醫(yī)學(xué)界力求其發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。