編者按：越來越多新藥依賴無進(jìn)展生存期等早期終點(diǎn)獲得批準(zhǔn)，但這是否能轉(zhuǎn)化為總生存期獲益仍存爭議。近期在《柳葉刀-區(qū)域健康（歐洲）》發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析，系統(tǒng)評估了瑞士Swissmedic批準(zhǔn)的抗癌藥物所依據(jù)的關(guān)鍵隨機(jī)對照試驗(yàn)的療效和安全性證據(jù)。

研究背景

以總生存期為主要終點(diǎn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)仍是評估新癌癥療法療效和安全性的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，日益依賴進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)（包括無進(jìn)展生存期和無病生存期）等早期或中期終點(diǎn)，引發(fā)了關(guān)于批準(zhǔn)時(shí)證據(jù)強(qiáng)度和臨床相關(guān)性的擔(dān)憂。我們旨在系統(tǒng)評估Swissmedic批準(zhǔn)的新癌癥藥物的支持證據(jù)，聚焦于療效和安全性指標(biāo)，以及不同癌癥類型、藥物類別和試驗(yàn)特征中總生存期與進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)之間治療效應(yīng)的差異。

研究方法

我們從Swissmedic數(shù)據(jù)庫中識別了2001年1月1日至2020年12月31日期間支持新活性物質(zhì)和適應(yīng)癥擴(kuò)展的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。納入隨機(jī)對照試驗(yàn)，排除單臂、非劣效性研究以及未報(bào)告預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)的研究。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，匯總總生存期和進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比、應(yīng)答率的比值比以及嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)比。

研究結(jié)果

我們識別了支持102種癌癥藥物批準(zhǔn)的241項(xiàng)RCT。進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)（主要是無進(jìn)展生存期）為69.2%（167/241）試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，總生存期為30.2%（73/241）試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。在報(bào)告總生存期、進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)和嚴(yán)重不良事件的194項(xiàng)RCT中，與對照組相比，新批準(zhǔn)治療降低死亡風(fēng)險(xiǎn)24%（HR 0.76；95% CI 0.74-0.77），降低進(jìn)展或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)45%（HR 0.55；95% CI 0.52-0.58），嚴(yán)重不良事件相對風(fēng)險(xiǎn)增加26%（RR 1.26；95% CI 1.21-1.32）。絕對中位生存獲益不大（總生存期2.42個(gè)月；進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)[無進(jìn)展生存期]3.47個(gè)月）。在姑息治療背景下，總生存期與進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)的治療效應(yīng)差異因?qū)嶓w瘤類型和藥物類別而異：卵巢癌差異更明顯（OS HR 0.87 vs. PRTTE HR 0.55），而頭頸癌估計(jì)值相似（OS HR 0.72 vs. PRTTE HR 0.70）；靶向藥物差異更明顯（OS HR 0.74 vs. PRTTE HR 0.48），而免疫檢查點(diǎn)抑制劑效應(yīng)相似（OS HR 0.71 vs. PRTTE HR 0.72）。

研究結(jié)論

Swissmedic批準(zhǔn)的癌癥藥物在批準(zhǔn)時(shí)與治療獲益和適中的中位生存獲益相關(guān)，并伴有嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加。對早期終點(diǎn)的依賴、長期總生存期數(shù)據(jù)的有限可用性以及觀察到的進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)與總生存期之間的差異，凸顯了在批準(zhǔn)時(shí)解釋證據(jù)的挑戰(zhàn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，應(yīng)在特定的臨床和生物學(xué)背景下解讀治療效應(yīng)，并加強(qiáng)批準(zhǔn)后總生存期數(shù)據(jù)收集以支持監(jiān)管和臨床評估。

參考文獻(xiàn)：Rahimzadeh P, Li Q, Rudofsky L et al.Efficacy and Safety Evidence Supporting Cancer Drug Approvals in Switzerland (2001-2020): A Meta-Analysis of Pivotal Randomised Controlled Trials.The Lancet Regional Health – Europe, 2026; 66

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