刷新記錄！瑞康曲妥珠單抗獲批治療HER2突變非小細胞肺癌，中國患者迎來高效低毒新療法丨奇點深度

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我國HER2突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者迎來歷史性時刻。

近日，恒瑞醫藥的HER2靶向抗體偶聯藥物（ADC）瑞康曲妥珠單抗獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，用于治療既往接受過至少一種系統治療的局部晚期或轉移性HER2突變成人NSCLC患者。

瑞康曲妥珠單抗的這一獲批，是基于一項在我國35家醫學中心開展的多中心、單臂、1/2期臨床試驗——HORIZON-Lung的研究數據。前不久，這項研究成果發表在腫瘤學領域頂級醫學期刊《柳葉刀·腫瘤學》上[1]。

在第116屆美國癌癥研究協會（AACR）年會上，研究人員發布的最新隨訪數據顯示，瑞康曲妥珠單抗以高達74.5%的客觀緩解率（ORR）和長達11.5個月的中位無進展生存期（mPFS），以及僅8.5%的間質性肺病（ILD）發病率[2]，刷新了該領域同類藥物的記錄，給我國HER2突變NSCLC患者帶來了“高效低毒”的新選擇。

▲獲批截圖

“瑞”不可當

根據我國國家癌癥中心發布的最新數據，2022年我國新發癌癥人數上升到了482.47萬，其中肺癌排名第一，在所有癌癥中占比接近四分之一[3]。由此可見我國肺癌負擔之沉重。

在肺癌中，HER2突變NSCLC是一種有挑戰性的肺癌亞型。它好發于女性、不吸煙、年輕人群，而且容易出現腦轉移，預后較差[4]。有統計數據顯示，在肺癌患者中，HER2突變的發生率大約為2-4%，亞洲肺癌患者的突變比例相對較高[5]。

在ADC出現之前，HER2突變NSCLC患者的一線治療方案主要為化療、化療聯合免疫或抗血管治療，ORR不到30%[6]。一線治療后患者病情一旦進展，傳統化療療效不佳，ORR僅在10%左右，PFS不足5個月[7,8]；即使是在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的探索性治療中，ORR也難超過30%，mPFS在3-6.9個月之間[9]，療效不盡如人意。

▲TKI探索性治療HER2突變NSCLC的療效[9]

HER2靶向ADC的出現，是HER2突變NSCLC治療史上的里程碑事件。2024年10月，德曲妥珠單抗（T-DXd，也稱DS-8201）獲得NMPA批準，用于治療既往接受過至少一種系統治療的不可切除或轉移性HER2突變NSCLC成人患者。基于中國患者的開放標簽、單臂、II期DESTINY-Lung05研究數據顯示，經獨立審查委員會（IRC）確認的ORR為58.3%[10]。不難看出，ADC給HER2突變NSCLC患者帶來了新希望。

不過，需要注意的是，在DESTINY-Lung02研究中，T-DXd治療組的間質性肺病（ILD）發病率高達14.9%[11]，這也引起了大家對ADC藥物安全性的擔憂。為了提升HER2靶向ADC的療效與安全性，江蘇恒瑞醫藥的研究人員研發了瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）。瑞康曲妥珠單抗由三部分組成：曲妥珠單抗SHR-1805，蛋白酶裂解四肽連接子GGFG，以及DNA拓撲異構酶I抑制劑瑞澤替康。

▲瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）結構示意圖

與同類型的ADC相似，瑞康曲妥珠單抗主要通過四種方式殺傷或抑制癌細胞：第一，瑞康曲妥珠單抗與HER2結合之后，被癌細胞內化，釋放瑞澤替康直接殺傷癌細胞；第二，具有良好透膜性的瑞澤替康會發揮旁觀者殺傷效應，能殺死靶細胞周圍的HER2陰性癌細胞；第三，作為IgG1抗體，曲妥珠單抗的Fc段會與NK細胞、巨噬細胞等殺傷細胞表面的Fc受體結合，誘導殺傷細胞釋放殺傷性物質，殺死癌細胞；第四，曲妥珠單抗與HER2結合之后，還會抑制下游促癌信號傳遞。

雖然殺傷機制與同類ADC相似，但是瑞康曲妥珠單抗還有它的三個“獨門絕技”，其中兩個來自于它的載藥瑞澤替康。瑞澤替康是依喜替康的衍生物，為了提升瑞康曲妥珠單抗的抗腫瘤活性和安全性，研究人員創新性地在瑞澤替康的羰基α位引入了手性環丙基結構。這一神來之筆，給瑞康曲妥珠單抗的療效和安全性帶來極大助力。

首先是抗腫瘤活性方面。研究人員在9種不同HER2表達水平的癌細胞系中，測試了瑞澤替康（DXh）與SHR167971（使用已發表的DXd結構合成）的細胞毒性。總體來說，瑞澤替康對細胞生長的抑制效力比DXd強2至3倍[12,13]。

▲瑞澤替康（DXh）和SHR167971（DXd）的IC50值比較

考慮到二者對拓撲異構酶I的抑制效果相似，研究人員認為瑞澤替康更強的細胞毒性可能歸因于其更高的透膜性。簡單來說，瑞澤替康可以更高效地穿過細胞膜，進入細胞內部發揮細胞殺傷作用。

事實確實如此，研究人員結合多種檢測指標，測試了瑞澤替康和DXd的親脂性和透膜性，發現瑞澤替康的表現確實更優異，透膜性甚至是DXd的數倍[12,13]。這也為瑞康曲妥珠單抗的旁觀者殺傷效應奠定了堅實的基礎。

▲瑞澤替康（DXh）和SHR167971（DXd）的透膜性比較

其次是穩定性方面。穩定性指的主要是ADC的載藥在血液中提前釋放的情況，毫無疑問，如果載藥在血液中釋放率高的話，相關的毒副作用就會更大。因此，降低載藥在血液中的釋放率，是保證ADC安全性的關鍵。

臨床前的研究數據顯示，瑞康曲妥珠單抗的21天血漿中載藥釋放率<1%，低于T-DXd（DS-8201）的1.2%~3.9%[12-14]。這一數據提示，瑞康曲妥珠單抗在血漿中不受控釋放瑞澤替康的風險較低，這有助于提升它的安全性。

▲瑞康曲妥珠單抗和T-DXd（DS-8201）的穩定性

瑞康曲妥珠單抗的第三個“獨門絕技”，就是平衡了療效和安全性的藥物抗體比（DAR）。縱觀ADC的研發史，就會發現第一代ADC的失利，有很大一部分原因可歸咎于DAR值不合理。

DAR值理解起來很簡單，就是給抗體裝載多少個載藥。很顯然的道理是，如果藥物搭載過少，ADC的療效肯定會大打折扣；如果搭載過多的藥物，會導致ADC更容易凝聚在一起，藥物的清除速率會提高，而且這種情況下ADC的毒性反應也會很高。因此，在構建ADC時，需要根據載藥的特點，選擇合適的DAR值。

為了設計出平衡安全性和療效的HER2靶向ADC，恒瑞的研究人員基于曲妥珠單抗、GGFG連接子和瑞澤替康（SHR169265），構建并測試了DAR值為4、6或8的ADC，并將它們與HRA18-C015（根據已發表的T-DXd結構合成）做了比較。

從HER2表達水平不同的異種移植模型研究數據來看，無論HER表達水平如何，DAR值為6的瑞康曲妥珠單抗綜合表現都是最優。它的腫瘤抑制率（TGI），與DAR值為8的ADC相當，且強于DAR值為4的ADC。

▲瑞康曲妥珠單抗在不同HER2表達水平腫瘤模型上的表現

值得注意的是，與DAR值為8的ADC相比，雖然瑞康曲妥珠單抗的有效載荷減少了25%，但其抗腫瘤活性卻保持在相當的水平[12,13]。這一結果也應證了：瑞澤替康更強的膜滲透性，幫助它能夠在實體腫瘤中產生更強的旁觀者效應。

那么細胞毒性高、透膜性好、穩定性高和DAR更平衡的瑞康曲妥珠單抗，在臨床中的表現究竟如何呢？

“瑞”意進取

2021年6月，由上海市胸科醫院陸舜教授團隊牽頭進行的多中心、開放標簽的1/2期臨床試驗——HORIZON-Lung研究啟動。

這個臨床試驗的1期部分主要是為了確定瑞康曲妥珠單抗的最大耐受劑量（MTD）。2024年7月，研究成果發表在著名期刊

Signal Transduction and Targeted Therapy

HORIZON-Lung研究的2期部分主要是評估瑞康曲妥珠單抗在HER2突變NSCLC患者中的療效和安全性。研究于2023年4月14日至2023年12月14日期間，在全國35家醫院招募了94名（女性52名）年齡在18-75歲之間，存在HER2激活突變、且接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后進展或不耐受的局部晚期或轉移性NSCLC患者。

入組的所有患者都接受4.8mg/kg的瑞康曲妥珠單抗靜脈注射治療，每3周一次。研究的主要終點是由獨立審查委員會（IRC）評估的ORR，次要終點包括由研究者（INV）評估的ORR、IRC和INV評估的疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。

▲HORIZON-Lung研究登上《柳葉刀·腫瘤學》

今年2月份，HORIZON-Lung研究的8.7個月隨訪數據在《柳葉刀·腫瘤學》上發布[1]。研究結果顯示，經IRC評估的ORR為73%，mPFS為11.5個月；在安全性方面，不良反應導致的停藥率僅為1.1%，ILD發病率僅為7%，遠低于DESTINY-Lung02研究中T-DXd的表現。這些數據意味著，瑞康曲妥珠單抗的三個“獨門絕技”確實幫助它提升了臨床療效和安全性。

在近期閉幕的2025年第116屆美國癌癥研究協會（AACR）年會上，陸舜教授以口頭報告的形式，發布了HORIZON-Lung研究隨訪14.2個月的數據[2]。從研究數據來看，IRC評估的ORR進一步提升，達到了74.5%，DCR為98.9%，中位緩解持續時間（DoR）為9.8個月。亞組分析顯示，基線存在腦轉移的患者ORR高達87.5%，既往經過TKI治療的患者的ORR也達到了81.8%。這也意味著，對于發生腦轉移或接受過TKI治療的患者而言，瑞康曲妥珠單抗是個有效的選擇。

在mPFS方面，在更長的隨訪時間里，IRC評估的mPFS穩定在11.5個月，12個月的PFS率達到了48.6%。亞組分析顯示，基線存在腦轉移的患者mPFS也達到了11.3個月，既往接受過TKI治療的患者mPFS為9.7個月。雖然HORIZON-Lung研究的中位隨訪時間已經達到14.2個月，但中位OS仍不成熟；不過，12個月的OS率高達88.2%。

在安全性方面，雖然隨著隨訪時間的延長，患者的藥物暴露時間也延長了，但瑞康曲妥珠單抗治療相關的不良反應發生譜和發生率并沒有顯著變化（不良反應導致的停藥率為2.1%，ILD發生率為8.5%），仍低于同類藥物。以上數據再次證明，瑞康曲妥珠單抗療效和安全性都非常穩定，經得起時間的考驗。

▲瑞康曲妥珠單抗長期隨訪的療效數據

總的來說，瑞康曲妥珠單抗在設計上的創新，讓它具備較強的抗腫瘤活性和良好的安全性；而它在臨床上對HER2突變NSCLC的“高效低毒”表現，最終促使它獲得NMPA批準上市，為我國患者帶來安全可靠的治療選擇。

HORIZON-Lung研究的成功，也讓研究人員砥礪前行，帶著瑞康曲妥珠單抗往HER2突變NSCLC的一線治療進發，相關臨床研究也于2024年7月啟動[16]。期待瑞康曲妥珠單抗的后續成功，也希望它給我國HER2突變NSCLC患者的治療范式帶來新變革。

參考文獻：

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[16].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06430437

本文作者丨BioTalker