諾獎得主斯坦曼：一個人、一臺顯微鏡、一個細胞...

知名免疫學家拉爾夫·斯坦曼

導讀

14年前的今天，諾獎得主拉爾夫 · 斯坦曼因胰腺癌離世。數天之后，他榮獲了當年的諾貝爾生理或醫學獎，這也是迄今為止，諾獎委員會唯一一次授予已去世的學者。

2007年，斯坦曼被診斷患有胰腺癌，此后他基于自己在樹突細胞領域的深厚研究，開發創新治療性疫苗，開啟自救之路，大大延緩了病情。可以說，他的研究既幫助了自己，也為細胞免疫療法的推進做出了巨大貢獻。

本文為 美國國家科學院院士、美國癌癥研究協會（AACR）前任主席 菲利普·格林伯格（ Philip D. Greenberg） 在斯坦曼去世不久后撰寫的幾年文章，發表于當年的PNAS雜志上。

菲利普·格林伯格 |撰文

潘展|翻譯

拉爾夫·斯坦曼于2011年9月30日因胰腺癌并發癥去世，這一事件尤為令人悲痛，因為再過幾天他本可以聽到自己榮獲諾貝爾生理學或醫學獎的消息——以表彰他發現樹突狀細胞及其在適應性免疫中的貢獻，這是對他在生物醫學研究領域卓越成就的最高認可。

這不僅是他的家人、朋友和同事的重大損失，也是科學界的巨大損失。斯坦曼是一位卓越的基礎科學家，但他的影響遠不止于此，因為他從未忘記自己作為醫生所受的訓練，也始終銘記需要將基礎科學的進展轉化為人類疾病的預防與治療手段。

斯坦曼1943年出生于魁北克，是一個東歐移民家庭的兒子。1963年，他以優異成績獲得麥吉爾大學學士學位；1968年，他又以極優等成績獲得哈佛大學醫學博士學位，并在麻省總醫院完成了內科住院醫師培訓。

那時免疫學的基本原理才剛剛開始被闡明，他被一個難題深深吸引：免疫系統對病原體和移植組織做出反應的精確性很容易被證明和測量，但這種反應的啟動機制，即是什么引導免疫系統做出反應在很大程度上還是未知的。他認為吞噬細胞尤其是巨噬細胞在捕獲和呈遞抗原以啟動免疫反應方面發揮著關鍵作用，因此斯坦曼在1970年做出了一個改變其職業生涯的決定：放棄醫學培訓加入贊維爾·科恩（Zanvil Cohn）和詹姆斯·赫希（James Hirsch）的實驗室。

當時，這兩位科學家正在洛克菲勒大學開發和應用現代細胞生物學工具以研究吞噬/內吞功能，而斯坦曼此后的整個職業生涯都將在這所機構度過。顯微鏡便是上述工具之一，這成了他定義真理的儀器，而且他從未遠離過顯微鏡。

數十年前，斯坦曼在自己的實驗室中醒目地懸掛了一幅比真人尺寸更大的伊利亞?梅契尼科夫（Ilya Metchnikoff）畫像，如今看來，這一舉措頗具先見之明。這位科學家因觀察并描述吞噬作用且認識到其在宿主防御中的重要性而榮獲諾貝爾生理或醫學獎。這幅畫像始終凝視著所有進入實驗室的人，提醒年輕研究者與訪客們科學研究的開展方式。

在尋找能夠啟動免疫反應的細胞時，斯坦曼和贊維爾于1973年在《實驗醫學雜志》發表的五篇經典系列論文的第一篇中，鑒定并描述了一種“新的”玻璃黏附細胞。這種細胞是脾細胞中的稀有成分，在形態和生物學特性上與巨噬細胞不同，部分原因是它無法吞噬顆粒。他們將這種細胞稱為樹突狀細胞，因為它在顯微鏡下呈現出類似探針、樹枝狀的形態。

借用亨弗萊·鮑嘉（Humphrey Bogart）在《卡薩布蘭卡》中的臺詞，這成為了斯坦曼與這種非凡細胞之間“……一段美好友誼的開始”，而這種細胞后來徹底改變了免疫學。然而這條路并非一帆風順，科學界的許多人持強烈懷疑態度，他們質疑這種細胞要么是一種實驗假象，要么僅僅是換了“新外衣”的巨噬細胞。斯坦曼即便感到沮喪，也并未被這場爭議嚇倒，他奉行著自己一直要求實驗室成員和同事們遵循的獨特策略——只管做實驗。最終，數據不僅消除了質疑，還在免疫生物學領域開創了一個全新的分支。

除了獲得同行認可之外，早期最大的障礙是確定這種無吞噬作用且細胞表面沒有可檢測到的抗原的樹突狀細胞如何呈遞抗原以啟動T細胞免疫反應。1974年，多爾蒂（Doherty）和津克納格爾（Zinkernagel）的里程碑式研究進一步凸顯了這一問題，該研究證實了T細胞反應的MHC限制性，因為這意味著抗原必須進入抗原呈遞細胞內部，嵌入MHC分子中，然后才能被轉運到細胞表面供識別。

不過，這個難題與他之后面臨的許多問題一樣，通過他所在實驗室及其他眾多實驗室開展的精妙細胞生物學研究得到了解決。這些研究不僅揭示了樹突狀細胞用于攝取、處理和呈遞抗原的高度特化受體，還證實了樹突狀細胞表達的可觸發其成熟的額外受體。樹突狀細胞具備一種獨特能力：若其接觸抗原時所處的微環境向它們提示了宿主可能面臨的危險，例如樹突狀細胞通過其Toll樣受體接收信號的情況，它們就能激活T細胞。而發現這種Toll樣受體的朱爾?霍夫曼（Jules Hoffmann）與布魯斯?比尤特勒（Bruce Beutler），正是今年與斯坦曼共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎的科學家。

此外，還有許多關鍵發現，包括證實樹突狀細胞能在周圍組織和黏膜表面攝取抗原，隨后還能獲得遷移至淋巴結并將這些抗原帶到T細胞所在之處；以及樹突狀細胞存在許多具有獨特且專門的功能。歸根結底，所有這些研究都證實并拓展了斯坦曼最初的假設：樹突狀細胞是啟動細胞免疫反應的關鍵細胞，它們不僅能向靜息T細胞提供抗原，還能指令T細胞做出反應，并影響反應的質量和強度。現代疫苗學的原理便由此發展而來，其中就包括當前的研究重點，即制定策略將目標抗原遞送至樹突狀細胞，促進其成熟從而高效誘導產生預期的免疫應答。

斯坦曼堅信樹突狀細胞能夠且應該致力于預防和對抗疾病，并且他認為有必要開展轉化研究和人體研究以預防和治療感染、癌癥及自身免疫性疾病。他深切感受到，這類重要研究未得到足夠的重視和資金支持，部分原因是“轉化研究”這一術語往往被理解為僅指將基礎科學進展簡單應用于臨床，而非在科學發現的過程中賦予人體研究應有的關鍵地位。他深感擔憂的是臨床科學家難以維系并推進自己的職業發展，這背后存在三方面偏見：一是頂尖期刊的偏見，它們認為臨床研究缺乏通過研究實驗室生物所獲得的機制深度；二是資助機構的偏見，這些機構對在人體研究的阻礙與困難背景下缺乏充分的評審準備；三是學術機構的偏見，它們在晉升時依賴傳統的成果產出標準。

斯坦曼支持推動年輕臨床研究人員的職業發展，鼓勵基金會和美國國立衛生研究院制定相關計劃以支持臨床研究，并助力《實驗醫學雜志》為人類研究開辟一個特殊的領域。

幾年前，我在一次大會上，請斯坦曼除了做全會報告外再做一個閉幕主題演講。這次演講會圍繞“在轉化方面取得進展”展開，他調侃道，雖會帶有思辨色彩，但絕不會像克爾凱郭爾的思想那樣深奧晦澀。事實的確如此，因為斯坦曼以及他對科學發現和應用的見解，絕不可能與存在主義混為一談。他堅信促進實驗室與機構之間頻繁互動與合作的重要性，并且認為解決重大問題需要構建一個整體，其價值遠大于各部分的簡單總和。

作為同事，斯坦曼能在同一句話中既提出尖銳批評，又給予大力支持。作為朋友和合作伙伴，他或許要求嚴苛，卻又極其忠誠且關懷他人。斯坦曼的研究徹底改變了我們對免疫系統運作機制及其調控方式的認知，開辟了新的科學探索領域，已催生出治療人類疾病的新療法，后續還有大量研究成果有待問世。

斯坦曼的逝世使得他無法再繼續貢獻力量、分享洞見并傳遞動力，這是一筆巨大的損失。他豐富了眾多研究者的人生，推動了他們的研究工作；如今的科學界無疑變得更加狹隘、也更缺乏活力了。

最會深切懷念他的，是他的同事、朋友，尤其是他摯愛的家人——他對家人全心投入，也從家人那里得到了無盡的愛與支持。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1119293109

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