衰老不僅是歲月的痕跡，更是多種慢性疾病（尤其是癌癥）的核心風(fēng)險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期以來(lái)，我們習(xí)慣用出生年月計(jì)算生理年齡，但同年齡的人，健康狀態(tài)和疾病風(fēng)險(xiǎn)可能天差地別。2025年9月，Communications Medicine期刊發(fā)表題為Decoding sexually dimorphic proteomic landscapes in the context of aging and mortality的研究，基于英國(guó)生物銀行 53013 名參與者的數(shù)據(jù)，開發(fā)出新型蛋白組衰老時(shí)鐘 ProteAge，首次清晰揭示男女在衰老過(guò)程中的蛋白組差異，為癌癥等年齡相關(guān)疾病個(gè)性化防控提供全新方向。

一、突破傳統(tǒng)：ProteAge 讓衰老可量化且性別特異

傳統(tǒng)衰老評(píng)估依賴生理指標(biāo)或單一biomarkers，難以精準(zhǔn)反映個(gè)體生物學(xué)衰老狀態(tài)。而 ProteAge 通過(guò)分析血漿中 2923 種蛋白的表達(dá)模式，采用彈性網(wǎng)回歸算法構(gòu)建模型，展現(xiàn)出更優(yōu)評(píng)估性能。在驗(yàn)證集中，ProteAge 與實(shí)際年齡相關(guān)性在女性中達(dá) 0.936，男性中達(dá) 0.928，平均絕對(duì)誤差僅 2.225-2.424 年，顯著優(yōu)于 KDM、PhenoAge 等現(xiàn)有衰老評(píng)估模型。更關(guān)鍵的是，它首次捕捉到男女截然不同衰老軌跡：女性衰老速率在 48 歲、58 歲、65 歲等關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)呈非線性波動(dòng)，而男性僅在 55-65 歲出現(xiàn)單一下降趨勢(shì)。

研究發(fā)現(xiàn)，這種性別差異與激素變化密切相關(guān)。女性絕經(jīng)前后（平均絕經(jīng)年齡49.53 歲）的蛋白組圖譜發(fā)生顯著重塑，雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）等關(guān)鍵激素水平的波動(dòng)，可能是驅(qū)動(dòng)衰老軌跡非線性變化的核心因素。這一發(fā)現(xiàn)為解釋男女癌癥發(fā)病年齡、類型差異提供了重要的生物學(xué)基礎(chǔ)。

二、蛋白組差異：男女癌癥風(fēng)險(xiǎn)的隱形推手

研究通過(guò)三重篩選標(biāo)準(zhǔn)（加速/ 減速衰老組差異表達(dá)、ProteAge 模型非零系數(shù)、隨年齡持續(xù)變化），鑒定加速衰老蛋白（AARPs）和減速衰老蛋白（DARPs）兩類關(guān)鍵蛋白。女性中鑒定出414 種 AARPs，顯著多于男性的 248 種，而 DARPs 數(shù)量（女性 40 種、男性 75 種）則無(wú)明顯性別差異。這些蛋白的功能富集分析顯示，女性 AARPs 主要集中在細(xì)胞黏附調(diào)控、白細(xì)胞遷移、細(xì)胞因子產(chǎn)生等通路，男性 AARPs 則富集于細(xì)胞黏附負(fù)調(diào)控、ECM 組織等相關(guān)通路，這種差異可能直接影響男女癌癥的發(fā)病譜。

更值得關(guān)注的是死亡率相關(guān)蛋白的性別差異：男性中鑒定出172 種與衰老相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)蛋白，包括 GDF15、IL1R2 等已知與癌癥、心血管疾病相關(guān)的關(guān)鍵分子；而女性中僅發(fā)現(xiàn) 1 種 ——ZNRD2。其中，GDF15 作為男性中重要的風(fēng)險(xiǎn)蛋白，其表達(dá)水平隨年齡增長(zhǎng)顯著升高，已被證實(shí)與結(jié)直腸癌、肺癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可作為男性癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的潛在生物標(biāo)志物。

三、臨床啟示：癌癥防控需男女有別

這項(xiàng)研究為癌癥精準(zhǔn)防控提供了三大核心啟示。①衰老評(píng)估應(yīng)納入性別維度：ProteAge 對(duì) 60-70 歲男性的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力顯著優(yōu)于女性，提示針對(duì)男性老年群體，可通過(guò)該蛋白時(shí)鐘篩選高風(fēng)險(xiǎn)人群，提前啟動(dòng)癌癥篩查和干預(yù)。②性別特異性biomarker 開發(fā)：男性中的 172 種死亡相關(guān)衰老蛋白（如 GDF15、OSMR、LTBP2 等），可作為癌癥早期篩查的候選標(biāo)志物組合，而女性中 ZNRD2 功能及臨床價(jià)值需進(jìn)一步探索。③個(gè)性化干預(yù)策略制定：基于男女衰老相關(guān)蛋白通路差異，女性可重點(diǎn)關(guān)注炎癥調(diào)控和激素平衡相關(guān)干預(yù)，男性則需加強(qiáng)ECM 重塑、細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)的健康管理，為癌癥預(yù)防提供精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

四、研究局限與未來(lái)方向

盡管該研究取得重要突破，但仍存在一定局限。研究人群主要為歐洲血統(tǒng)，種族普適性需進(jìn)一步驗(yàn)證；僅關(guān)注蛋白表達(dá)水平，未涉及磷酸化、乙酰化等翻譯后修飾。未來(lái)，隨著ProteAge 在不同種族、年齡段人群中的進(jìn)一步驗(yàn)證，以及與基因組、表觀組數(shù)據(jù)整合，有望構(gòu)建更精準(zhǔn)的性別特異性癌癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。同時(shí)，針對(duì)關(guān)鍵差異蛋白（如 GDF15、ZNRD2）的機(jī)制研究，可能為開發(fā)男女專屬的癌癥預(yù)防藥物和干預(yù)手段提供新的思

衰老與癌癥的關(guān)聯(lián)并非簡(jiǎn)單的時(shí)間累積，而是性別特異性分子機(jī)制共同作用的結(jié)果。ProteAge 的出現(xiàn)，不僅讓我們更清晰地理解衰老的性別差異，更為癌癥精準(zhǔn)防控打開了新大門。未來(lái)，結(jié)合個(gè)體性別、生物學(xué)年齡及關(guān)鍵蛋白標(biāo)志物個(gè)性化防癌策略，或?qū)⒊蔀榻档桶┌Y負(fù)擔(dān)的重要方向。