北京
*僅供醫學專業人士閱讀參考
很多人應該都經歷過骨折。
對于骨折，我們的第一感覺是很疼，這是感覺神經元在給我們傳遞受傷信號。
對于感覺神經元，我們的認知往往也就到此為止：它幫我們感知身體變化。
今天，由美國約翰斯·霍普金斯大學Aaron W. James領銜的研究團隊，在頂級期刊《科學》上發表一篇重要研究論文。
他們首次繪制了骨骼神經回路圖，并發現支配骨骼的感覺神經元，不僅能把骨骼受傷的信號傳遞給大腦，還通過釋放一些細胞因子，調控骨折的修復[1]。
這也是科學家首次確認感覺神經元參與了骨骼的修復，并揭示了背后的分子機制。
一直以來，骨骼神經生物學的大部分研究，都集中于理解骨骼傷害感受通路。科學家已經知道，骨骼由表達原肌球蛋白受體激酶A（TrkA）的感覺神經元支配。
然而，越來越多的研究發現，感覺神經元似乎在骨骼的形成中也發揮一定的作用。有一些臨床試驗發現，使用可以抑制TrkA活性的抗癌藥物，與癌癥患者骨折風險增加有關。這提示，感覺神經元的功能可能不止傳遞骨骼受傷的信號。
James團隊先借助于一種神經元逆行示蹤技術，系統性地鑒定了支配骨骼的外周感覺神經元。他們發現小鼠背根神經節中，CGRP陽性和Aβ-Field LTMR神經元的標記最為顯著，它們分別具有傷害感受或機械感受功能。
隨后，他們分析了感覺神經元對骨組織損傷的時間響應，分別在模式小鼠骨折后第1天（急性炎癥期）、第14天（修復期）和第56天（重塑期），對神經元展開單細胞分析，并與未骨折小鼠相比較。
他們發現，在骨折第1天，背根神經節神經元表現出與疼痛感知和炎癥反應相關的基因表達特征；在骨折的第14天，感覺神經元則表現出更強的再生反應特征，包括促進細胞增殖、血管生成和骨骼形成的信號；在骨折的第56天，則是與造血、神經膠質細胞發育、骨礦化、炎癥消退和傷口愈合相關的基因上調。不難看出，支配骨骼的感覺神經元，確實參與了受損骨骼的修復。
為了進一步評估感覺神經對骨折愈合的影響，James團隊構建了兩種不同的去神經支配模型（化學抑制或手術切除）。研究結果顯示，無論是哪種去神經支配方式，都導致了骨折愈合缺陷，骨體積和組織體積大幅縮小。顯然，這些實驗有力地證明了感覺神經元對于骨折愈合是不可或缺的。
那感覺神經元是如何“指揮”受損骨骼修復的呢？
通過層層篩選，James團隊發現感覺神經元產生的成纖維細胞生長因子9（FGF9），就是骨組織修復的神經源性旁分泌調節因子。在年輕和老年小鼠中，骨折均可誘導背根神經節中感覺神經元表達FGF9，不過在年輕小鼠中觀察到的損傷誘導表達更高（這或許就是年輕時骨折更容易愈合的原因之一）。
此外，如果特異性地敲低或敲除感覺神經元中的FGF9編碼基因，也會導致小鼠的骨折愈合嚴重受損；而且抑制FGF9受體FGFR的活性，FGF9的促增殖和促成骨作用也會消失。這一發現再次證實，感覺神經元分泌的FGF9，通過FGF9-FGFR通路在調節骨骼的修復。
總的來說，James團隊首次直接分析了支配骨骼的背根神經節神經元，發現感覺神經元分泌的FGF9能夠促進骨膜細胞的增殖和成骨，并有助于骨折修復。這項研究成果還表明，體內去神經支配和體外抑制FGF9-FGFR信號通路，均會導致骨愈合/修復受損。
未來，有必要進一步探索激活FGF9-FGFR信號通路，或者局部補充FGF9是否能夠促進骨修復，相關研究成果或許能造福老年骨折患者。
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參考文獻：
[1].Xu M, Li Z, Thottappillil N, et al. Mapping somatosensory afferent circuitry to bone identifies neurotrophic signals required for fracture healing. Science. 2026;391(6781):eadr9608. doi:10.1126/science.adr9608
本文作者丨BioTalker
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