癌癥中的“分子信號”

蛋白酶是一類在健康與疾病中發揮關鍵作用的酶。人類基因組編碼了大約600種蛋白酶，它們能夠切割其他蛋白質中的肽鍵來發揮作用。

在癌癥等疾病中，蛋白酶通常會表現得過度活躍，因為它們通過切割細胞外基質（具有將細胞固定在原位的作用）中的蛋白質，來幫助癌細胞突破原有位置的限制。這使得蛋白酶可以成為檢測癌癥的有效“分子信號”。

如果科學家能找到只會被特定蛋白酶切割的肽，就有望借此精確地追蹤蛋白酶的活動，進而用于癌癥的早期診斷，甚至觸發針對性的治療。然而，這項任務遠比想象中困難：哪怕只是由10個氨基酸組成的一小段肽，其可能的排列組合就高達10萬億種。再加上能夠大規模測試這些組合的實驗手段十分有限，共同制約了肽設計的速度與成功率。

在一項新發表于《自然·通訊》雜志的研究中，一個研究團隊開發了一種名為CleaveNet的人工智能模型，可用于設計能夠被蛋白酶所靶向的肽。包裹著這些肽的納米顆粒可以作為傳感器，一旦體內任何部位存在與癌癥相關的蛋白酶，就會發出信號。根據檢測到的是哪一種蛋白酶，醫生就能夠判斷當前存在的具體癌癥類型。而這些信號可以通過一種簡單的尿液檢測來識別，甚至可以在家里完成。

尋找被蛋白酶切割的肽

研究人員設想的是：在納米顆粒表面包裹一層可被特定蛋白酶切割的肽。這些顆粒隨后可以通過吞服或吸入的方式進入體內。當它們在體內循環時，一旦遇到任何與癌癥相關的蛋白酶，顆粒表面的肽就會被切割。

這些被切割下來的肽會隨尿液排出，并可通過類似驗孕試紙的紙條進行檢測。通過測量這些信號，就能夠揭示身體深處蛋白酶的過度活躍情況。

研究人員已經利用這種方法展示了針對肺癌、卵巢癌和結腸癌的診斷傳感器。然而，在這些研究中，研究人員采用的是一種“試錯法”來尋找能夠被特定蛋白酶切割的肽。在大多數情況下，他們找到的肽會被不止一種蛋白酶切割，這使得所讀取的信號無法歸因于某一種特定酶。

從試錯到設計

在新的研究中，研究人員突破了傳統的試錯法：他們開發出了一種名為CleaveNet的新型人工智能系統，可設計出能被目標蛋白酶高效且特異性切割的肽序列。

在這一人工智能系統中，使用者可以向CleaveNet輸入設計條件，CleaveNet就會生成可能滿足這些條件的候選肽。通過這種方式，CleaveNet使科學家能夠調節模型生成肽的切割效率和特異性。這一系統可以比人類更快地完成預測、測試和有用序列的識別，同時還能夠顯著降低實驗成本。

為了構建CleaveNet，研究人員開發了一種蛋白質語言模型，用于預測肽的氨基酸序列，其原理類似于大型語言模型對文本序列的預測方式。在訓練過程中，他們使用了可公開獲得的數據，其中包含約2萬個肽的數據以及它們與一類被稱為基質金屬蛋白酶（MMP）的不同蛋白酶之間的相互作用信息。

基于這些數據，研究人員訓練了一個模型，用于生成預測會被蛋白酶切割的肽序列。隨后，這些序列被輸入到另一個模型中，用以預測每一種肽被任意目標蛋白酶切割的效率。

為了驗證這一方法，研究人員聚焦于一種名為MMP13的蛋白酶，癌細胞正是利用這種蛋白酶切割膠原蛋白，從而幫助其從原始位置發生轉移的。將MMP13作為目標輸入CleaveNet后，模型便能夠設計出可被MMP13以較高選擇性和效率切割的肽。

研究人員發現，當他們讓模型生成對MMP13既高效又具有選擇性的序列時，它實際上給出了在訓練數據中從未出現過的肽序列，而這些新序列最終被證實確實同時具備高效率和高選擇性。

研究人員表示，這種選擇性有助于減少診斷某一特定癌癥類型所需的肽的種數，發現新的生物標志物，并為生物學機制研究和治療測試提供對特定通路的洞見。

潛在應用

目前，研究人員正參與一項新的研究，旨在為一種家庭使用的診斷試劑盒開發信號報告系統。該試劑盒有望在疾病早期階段，基于蛋白酶活性測量，檢測并區分多達30種不同類型的癌癥。這些傳感器不僅可以檢測由MMP介導的切割，還能夠識別其他類型的酶，例如絲氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。

利用CleaveNet設計的肽還可以被整合進癌癥治療方案中，例如抗體療法。通過使用特定肽將細胞因子或小分子藥物等治療分子連接到靶向抗體上，可以使藥物僅在肽暴露于腫瘤環境中的蛋白酶時才被釋放，從而提高療效并減少副作用。

除直接應用于診斷和治療之外，這一項目的成果與這個人工智能模型系統相結合，還有望構建一個覆蓋多種蛋白酶類別和癌癥類型的“蛋白酶活性圖譜”。這將進一步加速早期癌癥檢測、蛋白酶生物學研究，以及用于肽設計的人工智能模型的發展。

#參考來源：

https://news.mit.edu/2026/ai-generated-sensors-open-new-paths-early-cancer-detection-0106

https://doi.org/10.1038/s41467-025-67226-1

#圖片來源：

封面圖&首圖：MIT News