打破癌細胞生存優勢！科學家提出清除腫瘤的新思路

編者按：癌癥是威脅人類健康的一大重要挑戰，許多癌細胞擅長調控特定系統來應對惡劣環境，獲得生存優勢。針對癌細胞中的關鍵蛋白，科學家們正試圖開發新一代的癌癥靶向療法。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進癌癥創新療法開發，加速造福病患。

癌細胞是一類生存能力極強的細胞，它們能瘋狂掠奪環境中的大量營養分子。這種高水平的營養代謝賦予了癌細胞快速增殖的能力，但也給癌細胞的生存帶來嚴峻挑戰：快速增殖和新陳代謝會產生的大量活性氧（ROS），過量的活性氧會損傷細胞內的蛋白質、DNA和脂質，最終可能導致細胞死亡。

為了在充滿活性氧的惡劣環境中存活，許多癌細胞會激活一套強大的防御系統，其核心包括名為NRF2的轉錄因子。正常情況下，NRF2由KEAP1蛋白促進的泛素化過程降解。但當細胞遭遇氧化應激時，KEAP1蛋白特定的半胱氨酸發生修飾，從而抑制KEAP1的功能、阻止NRF2的泛素化降解。不斷累積的NRF2則會推動后續的細胞損傷修復。

圖片來源：123RF

一些研究已經發現，癌癥會巧妙地“劫持”這套系統。在許多實體瘤，尤其是肺癌、食管癌和頭頸癌中，NRF2通路常常處于異常活躍狀態。如此一來，癌細胞不僅獲得了超強的抗氧化能力，還能有效抵抗化療和放療帶來的氧化損傷。因此，科學家一直希望通過降低NRF2的水平來阻止腫瘤生長。

而在自身免疫性疾病領域， NRF2的調控同樣受到關注。與癌癥相反，在這類疾病中，研究者希望提升NRF2的水平，幫助推動細胞修復過程并減輕疾病癥狀。例如，多發性硬化會伴隨異常的氧化應激，一些研究就會嘗試通過抑制KEAP1來激活NRF2。

圖片來源：123RF

由于NRF2在自身免疫性疾病和癌癥中都扮演了重要角色，一些科學家在探索治療自身免疫疾病的候選分子時，也會為癌癥治療帶來意外收獲。

比如，近期有研究篩選了一些可以結合KEAP1特定半胱氨酸位點的小分子，旨在通過抑制KEAP1提升NRF2的水平。但在眾多分子中，有一類特殊的化合物不僅沒有抑制KEAP1，反而增強了它的功能。根據分析，這種分子可以改變KEAP1的構象，并以分子膠的形式將KEAP1與關鍵蛋白連接起來。此舉能幫助形成更穩定的泛素連接酶復合物，推動NRF2的降解。無論是單獨使用，還是與化療藥物聯用，該小分子都能提升癌細胞對氧化應激的敏感度，抑制腫瘤生長。根據論文信息，藥明康德為研究提供了賦能支持。

由此，這一發現有望為NRF2異常激活的癌癥類型提供潛在治療思路，也為靶向泛素化降解系統的策略研發帶來啟示，幫助更多癌癥治療方法涌現，早日造福更多癌癥患者。期待在不久的將來，基于該機制的深入研究將推動更多創新療法的誕生，最終惠及廣大癌癥患者。

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