編者語：

“該方法避免了嚴(yán)格定義反應(yīng)類型的局限性，轉(zhuǎn)而讓系統(tǒng)直接從Voronoi單元中發(fā)現(xiàn)并利用轉(zhuǎn)化模式間的相似性。”

01

背景介紹

在當(dāng)今科學(xué)飛速發(fā)展的時(shí)代，化學(xué)領(lǐng)域正面臨著一個(gè)前所未有的挑戰(zhàn)：信息爆炸。每年有數(shù)十萬個(gè)新化學(xué)反應(yīng)被報(bào)道，加入已經(jīng)包含數(shù)百萬個(gè)已知反應(yīng)的龐大知識(shí)庫。然而，手動(dòng)查閱文獻(xiàn)變得低效且高度依賴個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，這些海量信息逐漸成為了化學(xué)家的負(fù)擔(dān)。并且，傳統(tǒng)的化學(xué)合成依賴研究人員的專業(yè)知識(shí)和直覺，往往需要通過反復(fù)試錯(cuò)來優(yōu)化反應(yīng)條件（圖1）。即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的化學(xué)家，也難以掌握所有快速發(fā)展的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)。這種局限性也影響了自動(dòng)化合成平臺(tái)，缺失的實(shí)驗(yàn)方案常常需要人工干預(yù)關(guān)鍵參數(shù)。盡管大型語言模型（LLMs）在化學(xué)領(lǐng)域已展現(xiàn)出應(yīng)用潛力，但現(xiàn)有系統(tǒng)難以可靠地處理各種全新化合物的復(fù)雜轉(zhuǎn)化，且在提供可重復(fù)、完整、帶可信度評估的實(shí)驗(yàn)方案方面存在明顯不足。

圖1. 傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)式試錯(cuò)合成（AI圖）

2026年01月19日，耶魯大學(xué)Victor S. Batista與Timothy R. Newhouse團(tuán)隊(duì)在Nature期刊發(fā)表題為“Collective intelligence for AI-assisted chemical synthesis”的研究論文。該研究開發(fā)了一種名為“多優(yōu)化專家AI輔助化學(xué)預(yù)測”的計(jì)算框架（MOSAIC框架，Multiple Optimized Specialists for AI-assisted Chemical Prediction），旨在讓化學(xué)家能夠利用數(shù)百萬反應(yīng)方案的集體知識(shí)（圖2）。MOSAIC基于Llama-3.1-8B-instruct架構(gòu)構(gòu)建，在Voronoi聚類劃分的空間中訓(xùn)練了2,498個(gè)高度專業(yè)化的化學(xué)專家模型。該方法能夠?yàn)閺?fù)雜合成提供可復(fù)現(xiàn)、可執(zhí)行的實(shí)驗(yàn)方案，并附帶置信度評估指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，其整體成功率達(dá)到71%，實(shí)現(xiàn)了 35 種以上新化合物的合成，涵蓋藥物、材料、農(nóng)用化學(xué)品和化妝品等多個(gè)領(lǐng)域。值得注意的是，MOSAIC還能夠發(fā)現(xiàn)超出其訓(xùn)練專家知識(shí)范圍的全新反應(yīng)方法，這是推動(dòng)化學(xué)合成發(fā)展的關(guān)鍵能力。通過將龐大知識(shí)領(lǐng)域劃分為可搜索的專家區(qū)域，這一可擴(kuò)展范式為在信息增長速度超越知識(shí)獲取與應(yīng)用效率的領(lǐng)域中實(shí)現(xiàn)AI輔助發(fā)現(xiàn)，提供了一種具有普適性的解決策略。

圖2. 圖文總覽

02

圖文解析

1.革命性設(shè)計(jì)：從通用模型到化學(xué)專家委員會(huì)

研究團(tuán)隊(duì)首先開發(fā)了一種稱為核度量網(wǎng)絡(luò)（KMN）的系統(tǒng)（圖3），能夠?qū)⒒瘜W(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為128維的“反應(yīng)特異性指紋”。這種指紋類似于人類的指紋，能夠唯一標(biāo)識(shí)每個(gè)化學(xué)反應(yīng)的特征。通過FAISS相似性搜索庫，化學(xué)反應(yīng)空間被劃分為2,500個(gè)Voronoi區(qū)域，每個(gè)區(qū)域由專門的專家模型負(fù)責(zé)。

這種設(shè)計(jì)的巧妙之處在于：當(dāng)遇到一個(gè)新的合成問題時(shí)，系統(tǒng)會(huì)先確定這個(gè)問題屬于哪個(gè)化學(xué)空間區(qū)域，然后激活對應(yīng)的專家提供解決方案。這就好比不是詢問一個(gè)“通才”，而是咨詢一個(gè)專門研究此類反應(yīng)的“領(lǐng)域?qū)＜摇薄?/p>

MOSAIC的核心創(chuàng)新在于其獨(dú)特的架構(gòu)設(shè)計(jì)。與傳統(tǒng)的單一大型語言模型不同，MOSAIC基于Llama-3.1-8B-instruct架構(gòu)，訓(xùn)練了2,498個(gè)專業(yè)化學(xué)專家，每個(gè)專家負(fù)責(zé)特定的化學(xué)反應(yīng)空間。

圖3.MOSAIC系統(tǒng)框架示意圖

2.專業(yè)化優(yōu)勢

研究團(tuán)隊(duì)還MOSAIC與當(dāng)前的主流大語言模型進(jìn)行了系統(tǒng)比較，包括ChatGPT-4o mini、Claude 3.5 Haiku、Claude 3.5 Sonnet和ChatGPT-o1 Pro。評估涵蓋了12種重要反應(yīng)類型，包括Suzuki偶聯(lián)、烯烴復(fù)分解、Buchwald-Hartwig胺化等。結(jié)果表明，盡管MOSAIC只有80億參數(shù)，遠(yuǎn)小于ChatGPT-o1 Pro和Claude 3.5 Sonnet等模型，但其在提供明確化學(xué)合成指導(dǎo)方面表現(xiàn)更優(yōu)（圖4）。這表明在專業(yè)領(lǐng)域，針對性的微調(diào)和化學(xué)特定的優(yōu)化可以克服原始參數(shù)數(shù)量的優(yōu)勢。評估還發(fā)現(xiàn)，遵循指令的能力與化學(xué)知識(shí)同樣重要。通用模型在相同提示下表現(xiàn)出顯著不同的響應(yīng)一致性。例如，Claude 3.5 Haiku在一次試驗(yàn)中能提供詳細(xì)回答，而在另一次試驗(yàn)中則拒絕回答，聲稱信息不足。這種不一致性給尋求可靠幫助的用戶帶來了挑戰(zhàn)。

圖4. 提示設(shè)計(jì)與量化評估指標(biāo)

3.從預(yù)測到實(shí)踐：71%的成功率驗(yàn)證

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，該系統(tǒng)在合成超過35種新化合物時(shí)達(dá)到了71%的整體成功率。這些化合物涵蓋藥物、材料、農(nóng)用化學(xué)品和化妝品等多個(gè)領(lǐng)域（圖5和圖6）。

更為重要的是，MOSAIC展現(xiàn)出了強(qiáng)大的預(yù)測能力：當(dāng)轉(zhuǎn)化反應(yīng)與專家知識(shí)域距離較近（距離<100）時(shí)，成功率超過75%；即使距離較遠(yuǎn)（>100），仍能達(dá)到約50%的成功率。這為實(shí)驗(yàn)優(yōu)先級提供了量化依據(jù)——研究人員可以優(yōu)先嘗試高置信度的預(yù)測，同時(shí)將資源合理分配于探索性研究。

具體案例充分展示了MOSAIC的實(shí)用價(jià)值。在Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)中（藥物分子中普遍存在的碳氮鍵形成反應(yīng)），MOSAIC不僅準(zhǔn)確預(yù)測了條件，還展示了深刻的化學(xué)洞察力，為不同底物提出了鈀催化的Buchwald-Hartwig、銅催化的Goldberg和SNAr反應(yīng)作為可行替代方案（圖5）。

在合成具有臨床重要性的化合物衍生物，如抗抑郁藥去甲替林和降膽固醇藥物非諾貝特時(shí)，這種多功能性被證明非常寶貴。MOSAIC還成功指導(dǎo)了Heck偶聯(lián)反應(yīng)，其中先前報(bào)道的轉(zhuǎn)化已被證明不成功，展示了其解決合成瓶頸的潛力。

圖5.基于計(jì)算預(yù)測指導(dǎo)的全新化合物合成

4.超越已知：發(fā)現(xiàn)全新反應(yīng)方法學(xué)

MOSAIC最引人注目的能力是能夠發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練數(shù)據(jù)中不存在的新反應(yīng)方法學(xué)。在案例研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用雜芳基二鹵化物的級聯(lián)環(huán)化來形成吲哚的生物電子等排體類似物。研究表明，5-氮雜吲哚衍生物的合成在現(xiàn)有方法下無法進(jìn)行。基于這一局限性，MOSAIC指導(dǎo)開發(fā)了一種通過雜芳基二鹵化物與N-烷基烯丙胺的未報(bào)道環(huán)化反應(yīng)來合成各種氮雜吲哚的新方案（圖6, 13a-d）。

對于形成目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)，最近的專家質(zhì)心距離為320，遠(yuǎn)高于典型的置信閾值（<150）。缺乏密切相關(guān)的前例反應(yīng)表明，該預(yù)測遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了知識(shí)空間，從預(yù)測專家的角度來看，這是一個(gè)真正的新轉(zhuǎn)化。

圖6. 面向跨化學(xué)工業(yè)轉(zhuǎn)化應(yīng)用合成的化合物

5.實(shí)際應(yīng)用：從藥物開發(fā)到材料科學(xué)

MOSAIC的實(shí)際影響跨越多個(gè)化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域。在藥物研發(fā)方面，它準(zhǔn)確預(yù)測了類藥分子的合成路線；在材料科學(xué)中，精確預(yù)測了電子器件共軛化合物的合成路線；在農(nóng)業(yè)化學(xué)中，實(shí)現(xiàn)了用于作物保護(hù)的pyrabactin變體的創(chuàng)建；在消費(fèi)品領(lǐng)域，成功合成了潛在香料和抗衰老化合物（圖6）。

特別值得關(guān)注的是，在37種實(shí)現(xiàn)的化合物中，有35種使用排名最高的預(yù)測一次嘗試即成功，只有兩種需要較低排名的程序。這些成功應(yīng)用代表了所檢查轉(zhuǎn)化的大多數(shù)，盡管并非所有預(yù)測都產(chǎn)生了成功的結(jié)果。

03

總結(jié)

這種利用計(jì)算搜索的方法原則隨著數(shù)據(jù)和資源的增加而有效擴(kuò)展。通過將巨大的化學(xué)反應(yīng)空間劃分為可搜索的Vonoroi區(qū)域并將專家分配給這些區(qū)域，MOSAIC可以隨著更多數(shù)據(jù)的可用而不斷擴(kuò)展其覆蓋范圍和精度。通過FAISS的搜索機(jī)制實(shí)現(xiàn)了高效導(dǎo)航，使系統(tǒng)能夠快速識(shí)別任何給定查詢的最相關(guān)專家模型。MOSAIC的價(jià)值不在于取代化學(xué)專業(yè)知識(shí)，而在于快速調(diào)查廣闊的化學(xué)空間，確定有希望的實(shí)驗(yàn)方向，否則這些方向需要廣泛的文獻(xiàn)回顧和積累的經(jīng)驗(yàn)。它將傳統(tǒng)的迭代試錯(cuò)方法轉(zhuǎn)變?yōu)橹樘剿鳎铀龠M(jìn)入以前未知的化學(xué)空間區(qū)域。

文獻(xiàn)信息

Haote Li, Sumon Sarkar, Wenxin Lu, Patrick O. Loftus, Tianyin Qiu, Yu Shee, Abbigayle E. Cuomo, John-Paul Webster, H. Ray Kelly, Vidhyadhar Manee, Sanil Sreekumar, Frederic G. Buono, Robert H. Crabtree, Timothy R. Newhouse & Victor S. Batista, Collective intelligence for AI-assisted chemical synthesis, Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-10131-4

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