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撰文｜袁端端

責編 | 李珊珊

2026年2月19日，日本厚生勞動省藥事審議會作出一項歷史性建議：對兩款基于誘導多能干細胞（iPSC）的再生醫(yī)療產(chǎn)品給予“附條件及期限批準”。 如果后續(xù)行政程序順利完成，它們將成為全球首批真正邁入商業(yè)化臨床應(yīng)用的iPSC技術(shù)。

兩款產(chǎn)品分別是針對缺血性心肌病導致的重癥心衰的ReHeart，以及中晚期帕金森病的Amchepry。按照審批結(jié)論，相關(guān)療法將在限定條件下可進入臨床使用，并需在未來7年內(nèi)通過上市后研究補充療效與安全性證據(jù)。

2月20日，日本厚生勞動大臣上野賢一郎在記者會上表示：“最快3月上旬就能正式批準”。

這一時間點距離2006年京都大學山中伸彌團隊首次成功將體細胞重編程為IPS細胞，剛好二十年；距離山中伸彌憑借該項技術(shù)獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，也已過去14年。

自2012年諾獎之后，iPSC技術(shù)逐漸成為再生醫(yī)學最具象征意義的研究方向之一。然而在過去二十年中，這一技術(shù)大多仍停留在實驗室或早期臨床階段。盡管視網(wǎng)膜、神經(jīng)系統(tǒng)等多個方向持續(xù)取得進展，真正進入常規(guī)醫(yī)療體系的應(yīng)用始終有限。

在日本，諾獎加持下，該研究領(lǐng)域更是成了政策與產(chǎn)業(yè)的寵兒，幾乎成了日本的國民級研究領(lǐng)域。根據(jù)《細胞-干細胞》（Cell Stem Cell）雜志的統(tǒng)計，截至2025年初，全球正在進行超過60項iPSC相關(guān)的臨床試驗，其中近三分之一在日本。

在產(chǎn)業(yè)界看來，這一決定具有象征意義。北歐細胞治療集團（Nordic Cell Therapy Group）首席執(zhí)行官 Carlos Villaescusa 在社交平臺上評論稱，日本的附條件批準為iPSC衍生療法提供了重要里程碑，標志著多能干細胞平臺正在從概念驗證走向更結(jié)構(gòu)化的臨床實踐。

但他同時指出，長期安全性、療效持久性以及規(guī)?；a(chǎn)能力仍是決定該平臺能否真正成熟的關(guān)鍵因素。

截至2026年初，日本已通過該附條件批準機制放行近10款再生醫(yī)學產(chǎn)品。然而，迄今尚無任何一款產(chǎn)品在期限屆滿后獲得最終完全批準（Full Approval）。2024年，最早獲得附條件批準的兩款產(chǎn)品因未能提交充分的確證性療效數(shù)據(jù)，被撤出市場。

圍繞此次審批決定，更值得關(guān)注的或許并非產(chǎn)品本身，而是制度與環(huán)境的作用機制：

日本為何能夠率先推動iPSC技術(shù)進入臨床？在臨床證據(jù)仍處早期的情況下，這一路徑意味著承擔了多大的風險？而在諾獎光環(huán)、政策扶持與產(chǎn)業(yè)布局的共同助力下，日本為iPSC技術(shù)鋪設(shè)的“轉(zhuǎn)化土壤”，孕育的究竟是領(lǐng)先優(yōu)勢，還是再一次試錯？

01 為什么日本最先獲批？

iPSC（Induced pluripotent stem cells）的本質(zhì)，是通過基因重編程技術(shù)，讓已經(jīng)發(fā)育定型的成熟體細胞“時光倒流”，重返類似早期胚胎階段、具有多向分化潛能的狀態(tài)。科學家希望，能夠利用這些多潛能細胞修復受損或者不健康的組織。

京都大學iPS細胞研究所（CiRA）副所長江藤浩之曾公開解釋：經(jīng)過這種重編程操作后，皮膚和血液細胞能夠“像受精卵那樣變成心肌和神經(jīng)等各種細胞”，從而為受損組織和器官的再生提供了近乎無限的可能。

其操作如此簡單，理想的療效又令人驚喜，以至于幾乎所有實驗室都爭相實踐。

日本并非是唯一推進iPSC技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化的國家，從臨床試驗的設(shè)計和階段性成果來看，也并非亮眼。

在帕金森病項目中，京都大學團隊共納入7名中晚期患者，通過腦內(nèi)移植iPS細胞來源的多巴胺能神經(jīng)前體細胞進行治療。研究的主要目標是評估安全性。隨訪結(jié)果顯示，移植細胞能夠在腦內(nèi)存活并產(chǎn)生多巴胺信號，部分患者的運動評分出現(xiàn)改善。但該研究為單臂設(shè)計，未設(shè)置隨機對照，研究作者也將相關(guān)結(jié)果界定為“潛在療效信號”，而非確證性的臨床獲益。

另一項針對缺血性心肌病的心肌細胞片治療，同樣基于極小樣本量的早期臨床研究。現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要集中在手術(shù)可行性、安全性以及部分心功能指標變化，尚未開展隨機對照試驗，也缺乏明確的生存或長期預后證據(jù)。

與此同時，歐美在帕金森病等領(lǐng)域也都在推進多能干細胞的細胞替代治療。如，德國拜耳公司旗下的BlueRock Therapeutics，以及Aspen Neuroscience均已開展臨床研究，但都處于Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期階段，主要目標是評估安全性和初步療效。

以BlueRock開發(fā)的bemdaneprocel為例，其Ⅰ期試驗納入12名患者，隨訪結(jié)果顯示移植細胞能夠在腦內(nèi)長期存活，并觀察到一定的功能改善，但研究者同樣強調(diào)，這些結(jié)果仍屬于早期信號，需要進一步驗證。

從現(xiàn)有證據(jù)水平來看，日本與歐美相關(guān)研究都處于早期探索階段。日本此次能夠率先推動產(chǎn)品進入臨床應(yīng)用，更多地得益于其制度創(chuàng)新和針對再生醫(yī)療產(chǎn)品設(shè)立的特殊審批路徑。值得注意的是，就在本次的兩款iPSC產(chǎn)品獲批之前，一項耗資巨大的iPSC研發(fā)項目剛剛宣告結(jié)束。

2月3日，日本武田制藥與京都大學iPS細胞研究所（CiRA）宣布，武田制藥與諾獎得主山中伸彌團隊長達10年、耗資數(shù)百億日元的iPS細胞聯(lián)合研發(fā)項目（T-CiRA），將在2026年春季期滿后正式終止。該項目堪稱日本制藥行業(yè)規(guī)模最大的產(chǎn)學研合作項目之一，但直到終止，并未產(chǎn)出任何可商業(yè)化的新藥。

2014年，日本在修訂《藥品醫(yī)療器械法》（PMD Act）時，針對再生醫(yī)療產(chǎn)品設(shè)立了一項專門的審批機制，名為“附條件及期限承認”（Conditional and Time-limited Approval）。這一制度將細胞治療、組織工程等再生醫(yī)療技術(shù)單獨劃為新的監(jiān)管類別，并為其設(shè)計了不同于傳統(tǒng)藥物的審評路徑。

按照這一機制，只要產(chǎn)品的安全性基本得到確認，且現(xiàn)有研究結(jié)果顯示具有“合理的療效可能性”，即使證據(jù)仍來自小規(guī)模、非隨機甚至單臂研究，也可以在附帶條件和限定期限的情況下先行上市。企業(yè)隨后需在規(guī)定時間內(nèi)（通常為5至7年）通過上市后研究補充確證性療效與長期安全性數(shù)據(jù)；若未能證明預期效果，相關(guān)批準可能被重新評估甚至撤銷。

2014年11月，PMDA在一份解釋性文件中表示，對iPSC相關(guān)產(chǎn)品的高期望和解決潛在安全風險的監(jiān)管方法是該方案的關(guān)鍵。

與美國和歐洲的加速審批制度相比，日本的特殊之處在于，它專門面向再生醫(yī)療產(chǎn)品，并在證據(jù)不確定性仍然較高的情況下，允許其更早進入臨床使用。在歐美，加速審批通常需要基于具有生物學合理性的替代終點，或來自相對系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)，并適用于腫瘤藥物、罕見病藥物等多種類型產(chǎn)品。

其設(shè)立初衷不難理解：再生醫(yī)療產(chǎn)品往往針對嚴重疾病、患者數(shù)量有限、個體差異較大，很難像傳統(tǒng)藥物那樣開展大規(guī)模隨機對照試驗。如果嚴格按照傳統(tǒng)證據(jù)路徑推進，許多技術(shù)可能在完成關(guān)鍵研究之前就因資金投入或時間成本過高而停滯。

除此外，一項由日本學者拿到的相關(guān)領(lǐng)域的諾獎，也為這種政策環(huán)境給予了加成?！叭毡緦PSC技術(shù)一直有較強的自豪感，也持續(xù)推動其轉(zhuǎn)化，這與日本科學家憑借相關(guān)研究獲得諾貝爾獎帶來的社會關(guān)注不無關(guān)系?！睋碛?0年的藥物監(jiān)管和臨床開發(fā)經(jīng)驗的蘇嶺博士對《知識分子》這樣說道。

在他看來，很難簡單比較《再生醫(yī)療等安全性確保法》和《藥品醫(yī)療器械法》兩套路徑孰嚴孰松，但在業(yè)內(nèi)普遍觀感中，前者給人的感覺相對更“松”一些。他也提醒，最先獲得批準的產(chǎn)品未必就是效果最好的。

02 更快的創(chuàng)新，還是更高的不確定性風險

和所有細胞治療類產(chǎn)品一樣，圍繞IPSC技術(shù)的爭論聲也十分明顯。

支持者認為，再生醫(yī)學的特點決定了其很難開展傳統(tǒng)大規(guī)模隨機對照試驗。許多疾病患者數(shù)量有限、病情差異大，如果完全按照傳統(tǒng)藥物標準推進，技術(shù)可能因資金與時間成本過高而長期停留在實驗室階段。

批評者則擔心，一旦產(chǎn)品進入市場，企業(yè)和研究機構(gòu)可能缺乏繼續(xù)開展嚴格試驗的動力。同時，由于細胞治療往往具有不可逆性，如果后續(xù)證據(jù)顯示療效有限或風險較高，糾正成本將遠高于藥物。

在日本藥事審議會作出建議批準決定后，《Nature》率先報道了這一進展，并指出，這兩款產(chǎn)品可能成為全球首批進入臨床應(yīng)用的iPSC類產(chǎn)品，但其臨床證據(jù)仍然“非常有限”。

報道提到，無論是帕金森病還是心衰項目，現(xiàn)有研究樣本量均為個位數(shù)，且缺乏隨機對照設(shè)計。一些研究人員因此認為，這類療法尚未準備好廣泛應(yīng)用，當前階段更適合繼續(xù)在嚴格臨床試驗框架內(nèi)評估，而不是進入常規(guī)醫(yī)療體系。

“這是一項‘高風險的監(jiān)管實驗’”美國加利福尼亞大學戴維斯分校干細胞研究專家Paul Knoepfler對此評價稱。他認為，雖然現(xiàn)有結(jié)果顯示出一定潛力，但遠不足以證明長期安全性與真實臨床獲益，仍需要更大規(guī)模和更長期的研究加以驗證。

對此，住友制藥的發(fā)言人表示：“我們優(yōu)先考慮的是謹慎積累臨床證據(jù)，而非市場擴張?！?/p>

學界擔心的風險并非僅停留在理論層面。

過去十余年，日本已有多款產(chǎn)品通過“附條件及期限承認”進入市場，包括用于重癥心衰的HeartSheet、用于外周動脈疾病的Collategene，以及用于急性脊髓損傷的Stemirac。

其中，HeartSheet在上市后研究中未能證明明確的生存獲益，最終未獲完全批準并退市。而Collategene則因未能在規(guī)定期限內(nèi)提交充分的確證性數(shù)據(jù)，其附條件批準隨后失效。

根據(jù)日本藥監(jiān)局PMDA對HeartSheet的審查，其主要終點——心臟相關(guān)死亡率——不僅沒有顯示出與對照組之間的顯著差異，反而在治療組中更高，八年內(nèi)的風險比為1.9。因此，大量公共資金被用于了一種可能有害的治療上。

這些案例帶來的核心問題是：當證據(jù)基礎(chǔ)較弱時，真實世界研究是否能夠有效替代隨機對照試驗？在缺乏嚴格對照的情況下，患者選擇偏倚、治療中心差異以及疾病自然波動，都可能放大或掩蓋真實療效。一旦產(chǎn)品已經(jīng)進入市場，再要求開展嚴格試驗，往往在倫理和執(zhí)行層面都更加困難。

類似爭議在Stemirac獲批時亦曾出現(xiàn)。該療法基于僅13例患者、且缺乏對照的研究結(jié)果獲得附條件批準，證據(jù)水平明顯低于國際上通常要求的大規(guī)模隨機試驗標準。

在過去兩年中，《Nature》也連續(xù)刊發(fā)多篇報道與評論，討論全球范圍內(nèi)細胞替代治療的進展與風險。相關(guān)社論明確提醒，再生醫(yī)學領(lǐng)域早期研究往往容易出現(xiàn)令人鼓舞的個案或小樣本結(jié)果，但這些信號并不一定能夠在更大規(guī)模人群中得到重復。如果在證據(jù)尚不充分時過快進入市場，一旦療效未達預期，不僅可能使患者承擔額外風險，也可能削弱公眾對整個領(lǐng)域的信任。

與傳統(tǒng)藥物不同，iPS細胞具有較強的增殖能力，如果分化控制不充分，理論上存在異常增殖或腫瘤形成的風險，這也是需要長期隨訪和安全性評估的重要原因。

日本的附條件批準框架施行十年后，因部分附條件批準產(chǎn)品療效未達預期、商業(yè)化進展受阻，監(jiān)管部門已開始收緊相關(guān)政策。2024年3月，日本發(fā)布一項新指南，以說明如何通過上市后的研究計劃來認定細胞療法的有效性。

指南提到，藥企和監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)事先明確附條件批準后所開展試驗的適當性，應(yīng)涉及病例數(shù)、開展試驗的地點數(shù)、參數(shù)的客觀性、病例的隨機化、評價的盲法、對照組的建立等方面。為此，指南還提出了統(tǒng)計學上可推測有效性的參考基準。監(jiān)管重點正在從“加速進入臨床”，轉(zhuǎn)向“確保真實療效能夠被驗證”。

03 日本的野心

自2012年山中伸彌因iPSC技術(shù)獲得諾貝爾獎以來，日本政府持續(xù)將這一領(lǐng)域視為具有戰(zhàn)略意義的生命科學方向。

2013年，時任日本首相安倍晉三在其經(jīng)濟政策中指出，政府應(yīng)牽頭推動創(chuàng)新醫(yī)療研發(fā)的全國性舉措，并承諾到2022年這10年間，投資1100億日元（約合7.53億美元）支持再生醫(yī)學發(fā)展。

2014年，安倍政府通過內(nèi)閣府推動《健康醫(yī)療戰(zhàn)略推進法》出臺，并于2015年成立了專門負責協(xié)調(diào)和支持國內(nèi)藥物研發(fā)項目（不僅僅是細胞療法）的日本醫(yī)學研究開發(fā)機構(gòu)（AMED）。

AMED長期投入公共資金，用于支持基礎(chǔ)研究、臨床轉(zhuǎn)化平臺建設(shè)以及標準化生產(chǎn)體系。據(jù)統(tǒng)計，從2015年到2020年，AMED每年提供約140億到160億日元（約合0.97億到1.11億美元）用于支持國內(nèi)藥物研發(fā)，其中近一半（65億日元）用于iPSC相關(guān)項目。

其中，京都大學主導建立的iPS細胞庫，通過篩選具有特定HLA型別的供體，提前制備可用于較大人群的標準化細胞資源，被認為是降低制造成本、推動同種異體治療商業(yè)化的重要基礎(chǔ)設(shè)施。

在這一戰(zhàn)略布局中，監(jiān)管體系也隨之調(diào)整，專門的審批監(jiān)管為再生醫(yī)療產(chǎn)品提供了更順暢的轉(zhuǎn)化路徑。早在政策討論階段，《Nature Medicine》即指出，日本希望通過更靈活的審批機制，加快再生醫(yī)學從實驗室走向臨床，并吸引企業(yè)投入相關(guān)研發(fā)。

這一政策選擇背后，既有醫(yī)療需求的考量，也與產(chǎn)業(yè)競爭有關(guān)。

日本經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)省預測，包括iPS細胞在內(nèi)的再生醫(yī)療市場規(guī)模將從2020年的約1萬億日元增長至2030年的12萬億日元，并在長期內(nèi)繼續(xù)擴大。圍繞這一預期，日立、發(fā)那科等制造企業(yè)已開始開發(fā)細胞自動培養(yǎng)設(shè)備，尼康等公司也進入細胞生產(chǎn)外包領(lǐng)域，試圖構(gòu)建完整的產(chǎn)業(yè)鏈體系。

截至2025年，日本已批準約20至21種再生醫(yī)療產(chǎn)品，其中包括約17種細胞或組織工程產(chǎn)品以及4種基因治療產(chǎn)品。與傳統(tǒng)藥物相比，這些產(chǎn)品在類型上更加多樣，既包括自體細胞治療，也包括同種異體細胞和基因遞送技術(shù)。

從適應(yīng)癥分布看，血液腫瘤領(lǐng)域產(chǎn)品數(shù)量最多，主要為CAR-T細胞治療；此外，在眼科、骨科、神經(jīng)系統(tǒng)及罕見病等領(lǐng)域也已有多種產(chǎn)品獲批。整體來看，日本已形成一個覆蓋多疾病領(lǐng)域的再生醫(yī)療產(chǎn)品體系。

從來源看，本土企業(yè)占據(jù)主導地位，約七成產(chǎn)品由日本企業(yè)開發(fā)。其中，日本組織工程公司（J-TEC）是最主要的本土企業(yè)之一，其自體培養(yǎng)表皮（JACE）和自體培養(yǎng)軟骨（JACC）曾長期是日本少數(shù)獲批的細胞治療產(chǎn)品之一。

對于這一現(xiàn)象，國際上的相關(guān)評論也認為，日本正在通過公共資金、基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)和監(jiān)管加速三方面協(xié)同發(fā)力，試圖在全球再生醫(yī)學競爭中建立領(lǐng)先優(yōu)勢。

這和日本日本制藥企業(yè)在全球創(chuàng)新藥市場中的競爭優(yōu)勢下降的背景也有關(guān)系。

傳統(tǒng)藥物研發(fā)帶動產(chǎn)業(yè)增長的空間已逐漸收窄，在人口老齡化加速、慢性病負擔持續(xù)上升的背景下，再生醫(yī)學被視為同時具有醫(yī)療需求與產(chǎn)業(yè)潛力的技術(shù)方向，也被寄望成為推動生命科學領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“技術(shù)躍遷”的突破口。

在這一背景下，再生醫(yī)學不僅是一項科學技術(shù)選擇，也被賦予了產(chǎn)業(yè)升級與國家競爭的新期待。

不過，在這些產(chǎn)品中，通過“附條件及期限承認”路徑進入市場的僅占少數(shù)，絕大多數(shù)產(chǎn)品仍通過常規(guī)審批獲得上市許可。截至目前，日本也沒有任何通過附條件批準進入市場的細胞治療產(chǎn)品最終成功轉(zhuǎn)為完全批準。

04 一個更容易落地的市場是把雙刃劍

除了政策與產(chǎn)業(yè)推動外，日本醫(yī)療體系本身對細胞治療的接受度，也為新技術(shù)更快進入臨床提供了現(xiàn)實基礎(chǔ)。

過去十余年間，日本逐步形成了一個相對寬松且分層的再生醫(yī)療應(yīng)用環(huán)境。除了由藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）審批的正式上市產(chǎn)品外，日本2014年實施的《再生醫(yī)療等安全性確保法》，允許醫(yī)療機構(gòu)在完成風險評估與備案后，在特定條件下開展部分細胞治療。根據(jù)風險等級不同，這些治療可以在醫(yī)院或?qū)ｉT診所提供，其中相當一部分屬于自費項目。

這一制度的初衷是為創(chuàng)新醫(yī)療技術(shù)提供更靈活的臨床轉(zhuǎn)化空間，現(xiàn)實結(jié)果是，再生醫(yī)療在日本社會中的存在感明顯高于許多國家。

從免疫細胞治療、間充質(zhì)干細胞治療到抗衰老或組織修復相關(guān)應(yīng)用，細胞治療不僅出現(xiàn)在大學醫(yī)院，也逐漸進入部分?？圃\所和私立醫(yī)療機構(gòu)。雖然其中大多數(shù)項目仍處于探索或輔助治療階段，但長期的臨床實踐與市場存在，使得醫(yī)生、患者以及醫(yī)療機構(gòu)對“細胞作為治療手段”的概念具有較高的熟悉度和接受度。

與此相比，在美國和歐洲，絕大多數(shù)細胞治療必須在嚴格的藥品監(jiān)管框架下完成完整臨床試驗后才能進入臨床應(yīng)用，未經(jīng)批準的細胞治療通常被明確限制。制度環(huán)境的差異，使日本成為一個更容易實現(xiàn)臨床落地和轉(zhuǎn)化的市場。

支付體系同樣構(gòu)成重要支撐。

以目前已進入臨床應(yīng)用的CAR-T治療來看，其單次藥價通常在3000萬日元以上，但因被納入了日本醫(yī)保體系，通過統(tǒng)一藥價制度和高額醫(yī)療費用報銷機制，患者個人負擔通常在每月數(shù)萬至數(shù)十萬日元（1500～5000元人民幣），遠低于其他國際市場。

除CAR-T外，角膜內(nèi)皮細胞移植、自體表皮細胞片等再生醫(yī)療產(chǎn)品也已進入醫(yī)保支付范圍。對于具有明顯臨床價值且缺乏替代治療的技術(shù)，日本醫(yī)保體系總體上表現(xiàn)出較高的支付意愿。

在這一背景下，即使生產(chǎn)流程復雜、成本較高的iPS細胞療法，一旦能夠證明明確療效，也有進入醫(yī)保的可能。對企業(yè)而言，日本不僅是監(jiān)管審批較為靈活的市場，同時也是少數(shù)具備高價細胞治療支付能力的醫(yī)療體系之一。

但這種“易落地”的環(huán)境，本身也是一把雙刃劍。

在證據(jù)仍不充分的情況下，較低的臨床進入門檻和較強的支付能力，意味著技術(shù)不確定性的風險可能更早由患者及醫(yī)療體系承擔。一旦療效未達預期，不僅涉及患者安全問題，也可能帶來公共醫(yī)療資源的浪費，并影響社會對整個再生醫(yī)學領(lǐng)域的信任。

但對于剛剛獲得附條件批準的兩款iPSC產(chǎn)品而言，真正的評估才剛剛開始。未來數(shù)年，它們不僅將接受臨床療效與長期安全性的檢驗，也將在現(xiàn)實環(huán)境中驗證日本對再生醫(yī)療產(chǎn)品寬松制度的可行性。

在全球范圍內(nèi)，再生醫(yī)學仍處于從科學突破走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵階段。如何在鼓勵創(chuàng)新與控制風險之間取得平衡，是各國監(jiān)管體系面臨的共同難題。

如果療效能夠得到驗證，日本或?qū)⒙氏冉⑵鹨粭l再生醫(yī)學從實驗室走向臨床的可行路徑；但如果不及預期，過早進入臨床所帶來的醫(yī)療風險、資源投入以及社會預期落差，也可能對整個領(lǐng)域的發(fā)展產(chǎn)生長期影響。