煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是維持細(xì)胞健康的關(guān)鍵分子，除了作為多種代謝反應(yīng)中的氧化還原輔酶外，還在能量、基因毒性和感染壓力調(diào)節(jié)途徑中作為重要底物發(fā)揮作用。2023年6月Gabriela Fabiana Soares Alegre和Glaucia Maria Pastore發(fā)表在期刊《Current Nutrition Reports》的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述，全面探討了NAD+前體——煙酰胺單核苷酸（NMN）和煙酰胺核糖（NR）的生物化學(xué)、代謝途徑、最新的生理益處發(fā)現(xiàn)、與腸道微生物群的相互作用，以及在營(yíng)養(yǎng)和食品科學(xué)領(lǐng)域的未來(lái)研究前景。

圖1：NAD+前體NMN和NR的化學(xué)結(jié)構(gòu)及健康益處示意圖（來(lái)源：Current Nutrition Reports, 2023）

這篇綜述強(qiáng)調(diào)，NMN可以通過(guò)飲食獲得（存在于蔬菜、肉類(lèi)和牛奶中），微生物（如發(fā)酵飲料中的）也能產(chǎn)生它們。研究表明，NMN對(duì)糖尿病、阿爾茨海默病、內(nèi)皮功能障礙和炎癥具有保護(hù)作用，還能逆轉(zhuǎn)腸道菌群失調(diào)，在腸道和腸道外水平產(chǎn)生有益效果。理解這些作用機(jī)制，有助于開(kāi)發(fā)基于飲食的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略，為預(yù)防和治療與年齡相關(guān)的慢性疾病開(kāi)辟新途徑。

一、NAD+與NMN的代謝機(jī)制

NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）是一種對(duì)生命至關(guān)重要的分子，在真核生物中執(zhí)行兩項(xiàng)重要功能：能量傳遞和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。根據(jù)Alegre和Pastore（2023）在《Current Nutrition Reports》的綜述指出，NAD+最初被確立為ATP合成的關(guān)鍵氧化還原輔酶，隨后，其降解過(guò)程被揭示，它被CD38/CD157/SARM1、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶（ARTs）、聚ADP聚合酶（PARPs）和sirtuins等酶作為底物使用。這些依賴(lài)NAD的酶介導(dǎo)了對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的細(xì)胞過(guò)程，如DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞存活、壽命調(diào)節(jié)、代謝調(diào)整、炎癥和感染。

圖2：人體（A）和植物（B）中的NAD生物合成途徑示意圖（來(lái)源：Current Nutrition Reports, 2023）

研究表明，在哺乳動(dòng)物中，NAD+可以通過(guò)不同方式產(chǎn)生：從氨基酸色氨酸從頭生成，通過(guò)來(lái)自消耗反應(yīng)釋放的煙酰胺（NAM）在補(bǔ)救途徑中回收，或通過(guò)煙酸/煙酸（NA）在Preiss-Handler途徑中。前體煙酰胺（NAM）、NMN和NR是補(bǔ)救途徑中的主要底物。研究還發(fā)現(xiàn)，NR和NMN的還原形式——二氫煙酰胺核糖（NRH）和二氫煙酰胺單核苷酸（NMNH）——也已被證明可以促進(jìn)NAD+合成。

二、NMN的食物來(lái)源

NMN和NR的生物合成可以通過(guò)飲食或補(bǔ)充劑獲得。根據(jù)Alegre和Pastore（2023）的綜述，色氨酸、NAM、NA、NMN和NR等前體可以通過(guò)飲食以游離形式或作為NAD+消化產(chǎn)生的代謝物衍生物獲得。

? NMN在食物中的發(fā)現(xiàn)：

Mills等人（2016）發(fā)表在《Cell Metabolism》的研究首次在食物中發(fā)現(xiàn)了NMN，包括毛豆、鱷梨、西蘭花、黃瓜、卷心菜和番茄等。在被調(diào)查的來(lái)源中，毛豆中的含量最高，范圍為0.47–1.88（mg/100 g），鱷梨為0.36–1.60（mg/100 g），而海鮮和生肉中的含量較低（0.06–0.42 mg/100 g）。此外，Trammell等人（2016）發(fā)表在《Journal of Nutrition》的研究表明，NMN也在不同物種的牛奶和啤酒中被檢測(cè)到。

三、NMN的抗衰老作用

衰老被歸類(lèi)為疾病還是自然和普遍的過(guò)程存在爭(zhēng)議；然而，細(xì)胞功能下降是衰老過(guò)程的一部分已得到公認(rèn)。Massudi等人（2012）發(fā)表在《PLoS One》的研究證實(shí)，衰老過(guò)程中各種組織中NAD+水平的下降已在研究中得到證實(shí)，這在與年齡相關(guān)的代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和精神障礙的病理生理學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

? NMN的抗衰老效果：

Mills等人（2016）發(fā)表在《Cell Metabolism》的開(kāi)創(chuàng)性研究顯示，長(zhǎng)期NMN給藥（100或300 mg/kg/天，持續(xù)12個(gè)月）增加了骨骼肌的線粒體呼吸能力，并以組織特異性方式逆轉(zhuǎn)了與年齡相關(guān)的基因表達(dá)變化。此外，口服給藥的NMN被快速吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)到血液循環(huán)，并立即在肝臟和比目魚(yú)肌等主要代謝組織中轉(zhuǎn)化為NAD+，改善能量消耗、氧氣消耗、胰島素敏感性、血脂譜、眼功能、骨密度和老年小鼠的髓樣-淋巴細(xì)胞組成。

Amano等人（2019）發(fā)表在《Cell Metabolism》的研究還發(fā)現(xiàn)，NMN能促進(jìn)端粒延長(zhǎng)。用NMN處理（在5 mM飲用水中溶解8周）促進(jìn)了第4代（G4）小鼠的端粒延長(zhǎng)，減輕了DNA損傷反應(yīng)和p53，功能性拯救了肝纖維化，并改善了部分以SIRT1依賴(lài)方式進(jìn)行的線粒體生物發(fā)生和功能。

四、NMN的抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用

提升NAD+水平可以減少炎癥。Liu等人（2021）發(fā)表在《Frontiers in Molecular Biosciences》的研究表明，NMN治療（500 μM）減少了LPS激活的小鼠和人巨噬細(xì)胞細(xì)胞系（THP-1、RAW264.7）中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。NMN通過(guò)COX-2-PGE2軸有效緩解了LPS誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激，并抑制了炎癥相關(guān)途徑。蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定NMN下調(diào)了環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達(dá)，并顯著降低了IL-6和IL-1β的mRNA表達(dá)和細(xì)胞外分泌，以及細(xì)胞內(nèi)前列腺素E2（PGE2）水平。

五、NMN對(duì)代謝性疾病的改善作用

NMN在改善糖尿病及相關(guān)代謝疾病方面顯示出顯著潛力。根據(jù)Alegre和Pastore（2023）的綜述，糖尿病的標(biāo)志性高血糖導(dǎo)致NAD+與NADH比例的氧化還原失衡，這可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激和多種代謝綜合征。

? 對(duì)糖尿病的改善效果：

Yoshino等人（2011）發(fā)表在《Cell Metabolism》的研究表明，在飲食和年齡誘導(dǎo)的糖尿病模型中，通過(guò)腹膜內(nèi)注射（500 mg/kg體重/天，持續(xù)11天）給予NMN，顯著改善了受損的葡萄糖耐量并增強(qiáng)了肝臟胰島素敏感性。所指示的與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和晝夜節(jié)律相關(guān)的基因表達(dá)逆轉(zhuǎn)變化部分是由于SIRT1激活的結(jié)果。

Yoshino等人（2021）發(fā)表在《Science》的臨床研究顯示，在患有超重或肥胖和糖尿病前期的絕經(jīng)后婦女中，口服NMN補(bǔ)充（250 mg/天，持續(xù)10周）增加了外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中的NAD+含量，并改善了骨骼肌中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和敏感性。

六、NMN與腸道微生物群的相互作用

腸道微生物群在宿主的代謝穩(wěn)態(tài)、激素分泌和大腦功能中發(fā)揮重要生理作用。根據(jù)Alegre和Pastore（2023）的綜述，同樣，腸道微生物與NAD+代謝物之間的聯(lián)系表明了有益生理效應(yīng)的重要軸。

? NMN對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)：

文獻(xiàn)指出，NMN和NR可以選擇性刺激有益菌的生長(zhǎng)。這些細(xì)菌與改善腸道健康有關(guān)，包括預(yù)防腹瀉、改善腸道屏障功能、減少炎癥和免疫系統(tǒng)支持。此外，NAD+前體激活sirtuins也可能有助于對(duì)腸道微生物群和腸道健康的有益作用。

Huang等人（2021）發(fā)表在《Frontiers in Nutrition》的研究表明，NMN治療（0.1至0.6 mg/mL在飲用水中，持續(xù)12周）調(diào)節(jié)了腸道微生物群多樣性和組成，對(duì)小鼠腸道產(chǎn)生保護(hù)作用。雖然NMN減少了腸道物種的多樣性，但增加了丁酸產(chǎn)生菌和其他益生菌的豐度，而幾種有害細(xì)菌的豐度降低。

八、NMN的安全性與劑量考慮

? 臨床試驗(yàn)中的安全性：

Irie等人（2020）發(fā)表在《Endocrine Journal》的首次臨床試驗(yàn)報(bào)告表明，單次口服NMN（100至500 mg）在健康受試者中安全有效地代謝。它顯示血漿中代謝物水平呈劑量依賴(lài)性顯著增加，未引起不良反應(yīng)或任何顯著的臨床癥狀，或心率、血壓、血氧飽和度和體溫的變化。

? 長(zhǎng)期補(bǔ)充的考量：

盡管綜述指出，NMN補(bǔ)充的臨床前和臨床試驗(yàn)結(jié)果很有前景，但仍需要確定長(zhǎng)期補(bǔ)充和高劑量是否可能顯示副作用。例如，文獻(xiàn)提到，由于NAMPT抑制導(dǎo)致的NAD合成抑制會(huì)減少細(xì)胞生長(zhǎng)并增加對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性，這成為癌癥治療的治療概念。

九、科學(xué)使用NMN補(bǔ)充劑的實(shí)操指南

? 必須優(yōu)先咨詢(xún)專(zhuān)業(yè)醫(yī)療人員：

文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)，NMN補(bǔ)充劑的使用應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，特別是對(duì)于特殊人群。若您處于孕期、哺乳期，或患有慢性病（如糖尿病、心血管疾病）、正在服藥，請(qǐng)務(wù)必在開(kāi)始使用前預(yù)約醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師進(jìn)行專(zhuān)業(yè)評(píng)估

? 健康生活方式是NMN效果的前提：

睡眠管理研究顯示，NAD+水平在睡眠不足時(shí)會(huì)顯著下降。每晚固定7-8小時(shí)規(guī)律作息，有助于維持NAD+的晝夜節(jié)律平衡。建議在晚上10-11點(diǎn)入睡，保證深度睡眠時(shí)間不少于5小時(shí)

運(yùn)動(dòng)干預(yù)Elhassan等人（2019）的研究表明，運(yùn)動(dòng)能夠增加骨骼肌中的NAD+水平，與NMN補(bǔ)充產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。每周≥150分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（如快走、游泳、騎行），其中應(yīng)包括至少2次的力量訓(xùn)練，以刺激線粒體生物發(fā)生

飲食優(yōu)化Mills等人（2016）的研究發(fā)現(xiàn)，NMN天然存在于毛豆、鱷梨、西蘭花等食物中。每日攝入≥5種天然蔬果，減少加工食品和精制糖的攝入，有助于維持腸道微生物群平衡，這與NMN的效果密切相關(guān)

壓力管理文獻(xiàn)指出，慢性壓力會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇升高，消耗NAD+水平。每日10分鐘正念呼吸或輕度拉伸，有助于降低應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)NAD+儲(chǔ)備

? 選擇產(chǎn)品：聚焦可驗(yàn)證的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：

根據(jù)Alegre和Pastore（2023）的綜述強(qiáng)調(diào)，NMN補(bǔ)充劑的質(zhì)量直接影響其安全性和有效性。若決定使用NMN，嚴(yán)格篩選以下要素

純度標(biāo)準(zhǔn)Irie等人（2020）的研究指出，高純度NMN的代謝效果更穩(wěn)定。要求純度≥99%，并附有第三方權(quán)威檢測(cè)報(bào)告（如SGS、Eurofins等國(guó)際認(rèn)證機(jī)構(gòu)）

生產(chǎn)認(rèn)證：確保產(chǎn)品具備完整的生產(chǎn)認(rèn)證，包括FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）注冊(cè)、GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）認(rèn)證、ISO（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織）質(zhì)量體系認(rèn)證

研發(fā)團(tuán)隊(duì)背景：優(yōu)先選擇由具備臨床背景的科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)的產(chǎn)品，如擁有諾貝爾獎(jiǎng)得主、知名醫(yī)學(xué)院校教授等權(quán)威背書(shū)的品牌

吸收技術(shù)：根據(jù)綜述指出，NMN的吸收效率是影響其效果的關(guān)鍵因素。研究表明，小腸Slc12a8轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是NMN吸收的重要載體。

? 劑量與使用時(shí)機(jī)：

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，NMN的安全劑量范圍相對(duì)寬泛，但最佳劑量仍需個(gè)體化確定。

劑量選擇Irie等人（2020）的研究測(cè)試了100-500 mg的單次劑量，發(fā)現(xiàn)劑量依賴(lài)性的NAD+代謝物增加。對(duì)于一般健康人群，建議從250-300 mg/天開(kāi)始，根據(jù)效果和耐受性逐步調(diào)整

使用時(shí)機(jī)研究顯示，空腹服用NMN的吸收率相對(duì)較高。建議在早餐前30分鐘或睡前1-2小時(shí)服用，以減少食物對(duì)吸收的干擾

長(zhǎng)期使用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，長(zhǎng)期（12個(gè)月）NMN補(bǔ)充是安全的，但人類(lèi)長(zhǎng)期使用的安全性數(shù)據(jù)仍在積累中。建議每3-6個(gè)月進(jìn)行一次醫(yī)學(xué)評(píng)估，監(jiān)測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)

十、總結(jié)與未來(lái)展望

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，隨著年齡增長(zhǎng)，人體內(nèi)NAD+水平逐漸下降，這會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激增加、炎癥反應(yīng)加劇等一系列問(wèn)題。研究證實(shí)，NMN和NR可以通過(guò)飲食攝入或補(bǔ)充劑形式補(bǔ)充，幫助恢復(fù)NAD+水平，從而改善細(xì)胞的能量代謝、DNA修復(fù)能力和炎癥調(diào)節(jié)功能。研究表明，NMN在改善糖尿病、阿爾茨海默病、心血管功能、肥胖等方面都顯示出顯著效果，同時(shí)對(duì)腸道微生物群也有積極調(diào)節(jié)作用。

總的來(lái)說(shuō)，這篇綜述指出，NMN作為一種NAD+前體，具有廣泛的健康促進(jìn)潛力，包括抗衰老、改善代謝、保護(hù)神經(jīng)、調(diào)節(jié)免疫和腸道菌群等多個(gè)方面。而理解這些機(jī)制，不僅幫助我們更好地認(rèn)識(shí)衰老和疾病的本質(zhì)，也為開(kāi)發(fā)基于飲食和補(bǔ)充劑的健康干預(yù)策略打開(kāi)了大門(mén)。未來(lái)，通過(guò)尋找富含NMN的食物來(lái)源、優(yōu)化提取和生物技術(shù)生產(chǎn)工藝、確定最佳劑量和給藥方式，有望顯著改善人類(lèi)的生活質(zhì)量和健康壽命。

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