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3月11日，國際頂刊《細(xì)胞》刊發(fā)的一項研究顯示，包括兩名兒童在內(nèi)的六名萊氏綜合征患者經(jīng)西地那非治療后，癥狀顯著改善。

研究人員計劃進(jìn)一步啟動大規(guī)模臨床試驗，以最終確立“偉哥”在這種致命罕見病中的治療地位。

撰文：凌駿

一名年僅9個月大的男嬰，在使用“偉哥”西地那非后，“絕癥”被奇跡般地控制住了。

這項由德國研究人員發(fā)表的臨床試驗描述道：

“治療前，這個孩子患有貧血、肥厚型心肌病、吞咽困難，幾乎每個月都會發(fā)作一次代謝危機(jī)被送往ICU。而持續(xù)服用西地那非后，他的吞咽功能改善，心肌病趨于穩(wěn)定，再未出現(xiàn)嚴(yán)重的健康事件?！?/p>

3月11日，研究刊登在國際頂刊《細(xì)胞》，包括兩名兒童在內(nèi)，六名罹患萊氏綜合征的患者經(jīng)西地那非治療，癥狀得到了顯著改善。

“這是一項令人振奮的研究?！薄犊茖W(xué)》雜志援引專家評論指出。研究發(fā)布后，歐洲藥品管理局 (EMA) 迅速授予西地那非孤兒藥 (ODD) 資格，研究人員也計劃進(jìn)一步啟動大規(guī)模臨床試驗，以最終確立“偉哥”在這種致命罕見病中的治療地位。

6名患者病情改善

萊氏綜合征，是一種由基因突變引起的線粒體功能障礙性疾病，線粒體在細(xì)胞中負(fù)責(zé)能量的產(chǎn)生，其能量不足會損害大腦關(guān)鍵區(qū)域，導(dǎo)致肌無力、癲癇、癱瘓和認(rèn)知發(fā)育遲緩等癥狀，在新生兒中的發(fā)病率大約為4萬分之一。

迄今為止，沒有任何有效的治療方法能阻止這種疾病對神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)破壞，大多數(shù)患兒會在3歲前死亡。

但出人意料的是，在一項廣泛的藥物篩選研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，“偉哥”或許能做到。

據(jù)《科學(xué)》報道，在前期實驗中，當(dāng)研究人員將西地那非添加到實驗室培養(yǎng)的患者細(xì)胞中，它激活了某些與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的基因，并減輕了一些異常的細(xì)胞分子變化。此外，西地那非還能逆轉(zhuǎn)器官微型模型中的某些異常情況，比如糾正神經(jīng)細(xì)胞類型的比例失衡。

在動物實驗中，西地那非則適度延長了萊氏綜合征小鼠的壽命。另一項針對豬的研究發(fā)現(xiàn)，那些患有最致命萊氏綜合征類型、本該在幾周內(nèi)就死亡的豬，治療后有2只存活超過2個月，1只病情穩(wěn)定超過半年。

此外，雖然“偉哥”主要用于治療成人勃起功能障礙，但長期在兒童肺動脈高壓治療中的應(yīng)用，使其積累了大量兒童安全性數(shù)據(jù)。

正因如此，研究人員更進(jìn)一步，大膽地將其用于治療兒童萊氏綜合征。

根據(jù)此次研究，一共有6名患者接受了治療，包括兩名兒童、兩名青少年和兩名成年人。在連續(xù)服用西地那非幾個月后，他們的肌無力等癥狀顯著緩解，部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也得到改善。

“其中一名患兒在服用了西地那非后，步行距離增加了十倍，從500米增加到5公里?！毖芯空咧?、柏林夏里特醫(yī)院兒科神經(jīng)病學(xué)系教授馬庫斯·舒爾克表示，“另一名兒童此前幾乎每個月都會出現(xiàn)代謝危機(jī)，而西地那非徹底阻止了這種情況。”

研究中，還有一名服藥超過7年的患者，他在啟動治療時年僅16歲，卻已經(jīng)坐上了輪椅，頻發(fā)癲癇，甚至無法自主呼吸，醫(yī)生一度考慮啟動姑息治療。

而如今，他不再頻發(fā)癲癇，能關(guān)閉氣管造口自主呼吸，心肌病改善，運(yùn)動功能也得到一定程度的恢復(fù)。

安全性方面，除了一人因皮疹停用了西地那非，其他患者均耐受良好。值得一提的是，這名不得不停藥的患者，此后又開始頻繁出現(xiàn)突發(fā)性肌無力。

研究人員表示，西地那非顯著提高了萊氏綜合征患者的生活質(zhì)量。雖然還需要在更全面的研究中加以驗證，但它無疑為這種致命遺傳病的治療帶來了全新希望。

計劃開展全面的臨床研究

在“老藥新用”領(lǐng)域，西地那非無疑是當(dāng)代藥物研發(fā)中的典范。

1991年，西地那非治療心絞痛的臨床試驗宣告失敗，當(dāng)研發(fā)方在新藥研制審查會上提出需要回收藥物時，一位72歲的男性患者指著自己的褲襠，拒絕交出剩余的藥片。

一代神藥“偉哥”就此誕生，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。

2005年，西地那非又被批準(zhǔn)用于肺動脈高壓。機(jī)制上，它能抑制5型磷酸二酯酶（PDE5），從而擴(kuò)張血管、改善血流，還可能影響神經(jīng)細(xì)胞信號傳遞，近年來又接連在阿爾茨海默病、心腦血管疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛的治療潛力。

但與這些不同的是，用“偉哥”治療萊氏綜合征并不是“一次意外”，也不是既有臨床方案的延伸探索，而是從零開始，展示了現(xiàn)代藥物研發(fā)中高效且主動的篩選路徑。

在細(xì)胞層面，科學(xué)家是無法直接從患者身上取下腦組織來研究的。于是，他們使用了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞技術(shù)（iPSC），將患者的皮膚細(xì)胞變成神經(jīng)細(xì)胞，弄清了這些神經(jīng)細(xì)胞中足以致病的缺陷。

接下來，研究團(tuán)隊構(gòu)建了一個高通量藥物篩選平臺，測試了超過5500種化合物。這些藥物均已獲準(zhǔn)用于治療其他疾病，擁有大量的臨床數(shù)據(jù)。

也正是在這些藥物中，研究人員發(fā)現(xiàn)，PDE5抑制劑能夠改善萊氏綜合征神經(jīng)細(xì)胞的線粒體功能——西地那非正好是運(yùn)用最廣、安全性數(shù)據(jù)最充足的PDE5抑制劑，順理成章被選作重點(diǎn)研究對象，并接連在類器官三維微腦模型、動物模型中展示出明確的效果。

“西地那非等藥物可以改善神經(jīng)細(xì)胞的電功能?！敝饕芯空咧粖W勒·普萊斯博士強(qiáng)調(diào)。

據(jù)了解，目前研究人員已經(jīng)對西地那非治療線粒體疾病申請了專利，并表示將在即將開展的臨床試驗中，招募來自歐洲多個國家的60至70名患者。

事實上，尤其是在罕見病領(lǐng)域，由于患者數(shù)量有限和病理復(fù)雜，傳統(tǒng)藥物研發(fā)路徑面臨著諸多挑戰(zhàn)。

奧勒·普萊斯博士表示，這項迄今為止針對萊氏綜合征治療探索的最大規(guī)模藥物篩選，為快速開發(fā)其他遺傳和線粒體疾病的療法，提供了一個可復(fù)制的方法模型。

頭圖來源：銳景（與文章內(nèi)容無關(guān)）

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本文來源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：銀子

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