【合成經驗】三氟乙酸如何后處理除去？

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三 氟乙酸(TFA) 是有機合成中常用的有機酸，由于羧基的鄰位碳上連有3個比較強的電負性的氟原子，使羧酸根的親核性大為降低，因此可以用作反應溶劑（如)，酸性也強于一般的脂肪羧酸，常用于脫保護反應。三氟乙酸的沸點比較低，揮發性好，并且酸性強，因此它可以催化很多酸催化的化學反應，一般情況下后處理是通過減壓蒸餾而除去。三氟乙酸最常用的應用就是脫Boc或叔丁基【】。

但是 三氟乙酸脫Boc時，有時候會直接生成三氟乙酰胺（ LCMS上顯示 分子量多96的雜峰 ），就算不是直接生成酰胺，如果下一步酰胺化反應，直接用胺的三氟乙酸鹽進行反應也有可能生成 三氟乙酰胺 副產物。此副反應用其他酸脫Boc即可避免。三氟乙酸另外一個缺點就是在濃縮時，用旋轉蒸發儀很難一次完全旋干。下面小編介紹一下三氟乙酸的后處理方法，拋磚引玉，歡迎大家留言推薦一下好的方法，共同學習進步。

一、中和萃取法

底物穩定，在水中溶解度較差，容易萃取出來，可以利用此方法進行后處理。如上圖，脫Boc或叔丁酯時，會產生氣體，對于公斤級反應，在后處理前要先減壓除去氣體再進行中和后處理。將反應液緩慢滴加到劇烈攪拌的二氯甲烷和10%碳酸鈉的混合溶液中， 加畢分液，水相再萃取兩次，合并有機相，水洗，干燥，濃縮。

A solution of 19 (1.22 kg, 90% w/w, 1.78 mol) in CH2Cl2 (2 L) was charged to a 25 L jacketed vessel. Trifluoroacetic acid (0.926 L, 12.48 mol) was added dropwise over 40 min at a reaction temperature of 20°C. The mixture was stirred for 48 h, and residual isobutene formed was removed at a reduced pressure of 800 mbar for 10 min. The reaction mixture was slowly (45 min) added to a vigorously stirred two-phase mixture of Na2CO3 (aq, 10%, 13.22 kg, 12.48 mol) andCH2Cl2 (5 L) at 10 °C. The organic layer was extracted with Na2CO3 (aq, satd, 2 × 1.5 L) until no trace of trifluoroacetic acid could be detected in the organic layer. The combined aqueous layer was re-extracted with CH2Cl2 (2 L),and the organic layer was washed with Na2CO3 (aq, satd, 3 × 0.5L). The combined organic layer was finally washed with water (1L) and concentrated. Water was azeotropically removed usingCH2Cl2 (2 × 1 L) to give the crude title compound 1 (945 g,94% w/w, 1.71 mol, 96% yield) as a pale-yellow solid.

【Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 1174–1187】

二、直接濃縮

直接濃縮由于操作比較方便，是最常用的后處理方法，但是我們在用旋轉蒸發儀直接進行濃縮時，很難一次將三氟乙酸完全旋干。通常情況下，濃縮到最后，明顯有很多三氟乙酸無法蒸出。如果產物不是很穩定，可以加入乙腈，在較低溫度（40℃）濃縮，利用乙腈將殘余的三氟乙酸共沸帶走，重復三次，一般情況下可以帶走大部分三氟乙酸。如果產物很穩定，可以加入高沸點的溶劑進行共沸除去參與三氟乙酸，甲苯是不錯的選擇。另外可以考慮利用油泵直接減壓蒸餾除去，但是由于酸性較強，如果冷凝不好可能會腐蝕油泵。

三、凍干

對于一些特別不穩定的物質，不適合加熱濃縮的情況，在室溫下濃縮，除去大部分三氟乙酸后，剩余少量的三氟乙酸可以考慮加水凍干除去，但是酸會腐蝕凍干機油泵，凍干后，要馬上給凍干機油泵換油，減少腐蝕。

四、成鹽析出法

Boc保護的胺，三氟乙酸脫Boc后，成的TFA鹽通常很難直接析出 (常用HCl(g)/EA溶液進行脫Boc會成鹽酸鹽后析出)。對于一些化合物TFA鹽也可以成鹽析出，但是要換溶劑體系，三氟乙酸脫保護通常利用二氯甲烷作為溶劑，可以嘗試先濃縮掉二氯甲烷和部分TFA后，將反應液滴加到快速攪拌的冰乙醚中，可能會析出TFA鹽。

“Tzching”的建議：對于能夠成三氟乙酸鹽的產物而言，有一個溶劑堪稱神溶劑，那就是異丙醚，三氟乙酸都不用旋的非常干，加入異丙醚后攪拌一段時間，大部分都會成很好的粉末狀鹽析出，這也是在某次文獻中看到試過一直沿用的溶劑，各位化學家們不妨試一試。

小伙伴們如果有好的后處理方法，歡迎留言，大家共同學習交流！