1999 年 6 月，Paul Gelsinge 全家一起到費(fèi)城旅行。

這趟旅程是為了慶祝兒子 Jesse Gelsinge 的成人禮，但更重要的是，讓 18 歲的 Jesse 到費(fèi)城，親手簽下那張基因治療的知情同意書。

旅途中，Jesse 在拳王洛基像前，留下一張高舉雙手，神采飛揚(yáng)的照片，像是已經(jīng)準(zhǔn)備好以一個(gè)更健康的身體進(jìn)入成年世界。

Jesse Gelsinge 在費(fèi)城拍下的照片 圖源：WHYY

美夢很快就破碎了。

Jesse 在接受基因治療四天后，生命迅速走向垂危，那個(gè)喜歡騎機(jī)車、愛打拳擊的男孩，毫無生氣地躺在病床上，渾身腫脹變形，唯一還能辨認(rèn)身份的，是他為了慶祝自己 18 歲生日，在右小腿留下的紋身。

和 Jesse 的生命一同墜落的，還有基因治療領(lǐng)域「明日之星」James Wilson 的職業(yè)生涯，以及那個(gè)曾在世紀(jì)之交承載著無數(shù)醫(yī)學(xué)幻想的技術(shù)方向。

—— 自此基因治療領(lǐng)域走入二十年寒冬。

01 美夢

基因療法的概念很簡單：

很多遺傳病都源于單個(gè)基因的缺陷。如果能把一個(gè)正常基因送進(jìn)患者體內(nèi)，讓它替代失效的那一個(gè)，疾病不就有機(jī)會被糾正了嗎？

那么問題來了，如何將這個(gè)正常基因送到患者體內(nèi)呢？

上世紀(jì) 90 年代初，這個(gè)問題迎來了第一次突破 —— 腺病毒。

這種病毒感染人體后會將自己的 DNA 送到宿主的細(xì)胞核內(nèi)一起表達(dá)，科學(xué)家們成功通過腺病毒載體將目的基因表達(dá)在棉鼠體內(nèi)。

這項(xiàng)技術(shù)展現(xiàn)出的樂觀前景，讓研究人員們迫不及待地想把它運(yùn)用到人類遺傳病的治療中，這關(guān)乎于上億人的生命，當(dāng)然也關(guān)乎于上億美元的收益。

James Wilson 領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室，正是這些爭奪「頭彩」的隊(duì)伍中最受矚目的那一支。

年輕時(shí)的 James Wilson 圖源：cen.acs.org

1993 年，Wilson 團(tuán)隊(duì)改造了一種新的腺病毒載體，宣稱毒性更低，同時(shí)能夠精準(zhǔn)靶向肝臟細(xì)胞。

次年，年僅 38 歲的 Wilson 被任命為費(fèi)城基因治療研究所（IHGT）的所長，那是當(dāng)時(shí)全球規(guī)模最大的基因治療研究機(jī)構(gòu)之一：每年擁有超過兩千萬美元經(jīng)費(fèi)、兩百多名科研人員，幾乎站在整個(gè)領(lǐng)域的最前沿。

他們雄心勃勃，一口氣開展了七種基因罕見病的治療項(xiàng)目，鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥（下稱「OTCD」）正是其中最大的一個(gè)項(xiàng)目。

IHGT 坐落在賓夕法尼亞大學(xué) 圖源：網(wǎng)絡(luò)

OTCD 是一種尿素循環(huán)障礙疾病，患者無法代謝體內(nèi)的氨。故事開頭的男孩 Jesse，正是 OTCD 患者，不過他比較幸運(yùn)，屬于此類疾病中的輕癥 ——僅有部分細(xì)胞發(fā)生基因突變。因此在控制飲食和藥物的輔助下，Jesse 平安長到了 18 歲。

在一次偶然的就診中，Jesse 一家了解到這個(gè)新興的基因治療項(xiàng)目。

事實(shí)上，即便不治療，Jesse 也可以正常生活。

但是對于一個(gè)剛滿 18 歲、喜歡機(jī)車和拳擊的男孩來說，可以肆意地享受生活顯然比定期服用 30 多種藥片更酷，更何況，醫(yī)生還告訴他：如果這項(xiàng)治療在他身上奏效，未來推廣開來，可以幫助另外兩千萬名像他一樣的孩子。

Jesse 圖源：cen.acs.org

問題恰恰出在這里。

聽上去像是在邀請他接受一項(xiàng)「治療」，但它其實(shí)在說：Jesse 即將參加的，其實(shí)是一項(xiàng)臨床研究，一項(xiàng)尚未被證實(shí)安全有效的實(shí)驗(yàn)。

不過，顯然前一種說法更容易讓人欣然前往。過完 18 歲生日后三個(gè)月，Jesse 收拾了一袋衣服，一袋摔跤運(yùn)動的碟片，只身前往 IHGT 接受治療。

父母都沒有陪同，畢竟 Jesse 一家在此前被告知，該項(xiàng)治療的最大風(fēng)險(xiǎn)，只是在基因注射前期的肝臟活檢 —— 有萬分之一的概率會誘發(fā)肝炎。

當(dāng)然，對這項(xiàng)試驗(yàn)抱有巨大期待的，不止 Jesse 一家。

對于 Wilson 來說，基因治療這個(gè)概念已經(jīng)被提出了幾十年，卻始終沒有真正意義上的成功先例。

如果這次臨床試驗(yàn)?zāi)軌虺晒Γ粌H會成為整個(gè)領(lǐng)域的里程碑，也將把他推向?qū)W術(shù)的巔峰，商業(yè)轉(zhuǎn)化帶來的利潤更是無法估量。

Wilson 圖源：cen.acs.org

知情同意？

1999 年 9 月 13 日，Jesse 完成了基因注射。

當(dāng)天晚上，他開始發(fā)燒，并給父親 Paul 打了一個(gè)電話，說自己感覺很不舒服。Paul 當(dāng)時(shí)并沒有意識到，那會是他最后一次聽見兒子的聲音。

等他再次見到 Jesse 時(shí)，兒子已經(jīng)因劇烈的免疫反應(yīng)引發(fā)全身性炎癥，渾身腫脹、陷入昏迷，只能依靠 ECMO 維持最后一線生機(jī)。

兩天后，醫(yī)生宣布 Jesse 腦死亡。

Jessee 一家 圖源：youtube

起初，Paul 愿意相信這只是一場任何人都無法預(yù)料的意外。

但作為一項(xiàng)舉世矚目的基因治療研究，事情顯然不可能就此輕輕帶過。

隨著后續(xù)調(diào)查展開，越來越多的問題浮出水面。

首先，知情同意并不真正「知情」。

Jesse 的確親手簽下了知情同意書，但他被告知的最大風(fēng)險(xiǎn)，不過是可能誘發(fā)肝炎。但在 Jesse 入組前，Wilson 等人其實(shí)并未告知，在前期動物實(shí)驗(yàn)中，高劑量腺病毒給藥后，已導(dǎo)致 3 只實(shí)驗(yàn)猴死亡或嚴(yán)重肝毒性。

同時(shí)，項(xiàng)目中利益沖突被隱瞞了，Jesse 一家以為自己面對的是治病救人的醫(yī)生和科學(xué)家，卻不知道 Wilson 等人在這個(gè)項(xiàng)目中擁有巨大的商業(yè)利益。這項(xiàng)基因治療方法的專利屬于 Wilson 自己的公司 Genovo，其個(gè)人控股超過 1340 萬美元。

Jesse 的父親 Paul 圖源：livescience

再者，Jesse 也不知道，自己不是作為一個(gè)技術(shù)的受益者，而是作為一個(gè)受試者參與檢驗(yàn)給藥劑量的臨床實(shí)驗(yàn)。Jesse 作為【小白鼠】所在的組正好是最高給藥劑量的組 ——6000 億個(gè)病毒/公斤體重。

而最重要的一點(diǎn)是，Jesse 或許從一開始就不應(yīng)該入組。

一方面，他的病情相對較輕，依靠現(xiàn)有飲食控制和藥物管理，本可以繼續(xù)生活；另一方面，在入組前的身體評估中，他的一些指標(biāo)其實(shí)并不完全符合試驗(yàn)要求，但研究仍然繼續(xù)推進(jìn)了。

美國國家科學(xué)院的回顧中明確寫到，Jessee 事件后續(xù)調(diào)查識別出的問題包括：嚴(yán)重不良事件報(bào)告和透明度不足、FDA 與 NIH 之間的信息共享不足、以及研究者利益沖突問題。

贖罪

這起事件最終迫使 FDA 意識到，基因治療不能簡單套用傳統(tǒng)化學(xué)藥物研發(fā)的監(jiān)管框架。

盡管這項(xiàng)研究遵循了傳統(tǒng)藥物的研發(fā)流程 —— 先后完成 20 余次小鼠實(shí)驗(yàn)、12 次獼猴及狒狒等靈長類動物實(shí)驗(yàn)，才推向第一期臨床試驗(yàn) —— 但對于降低基因治療的風(fēng)險(xiǎn)而言，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

FDA 新規(guī) 圖源：FDA

Jesse 死后，F(xiàn)DA 才重新收緊了對基因治療的監(jiān)管要求，同時(shí)終止了 IHGT 所有的基因治療研究項(xiàng)目。

Wilson 本人也被禁止從事任何人體臨床實(shí)驗(yàn) 5 年，隨后，IHGT 迅速解體，很長一段時(shí)間，Wilson 身邊只剩下一名研究生，曾經(jīng)雄心勃勃的研究中心在短時(shí)間內(nèi)分崩離析。

高歌猛進(jìn)的基因治療革命也冷卻，從 1999 年到 2000 年，關(guān)于基因治療的研究立項(xiàng)銳減了 80%。

Jesse 的死，像是世紀(jì)之交的一則寓言。

一個(gè)迫不及待想奔向新生活的少年；一個(gè)年少成名、相信自己即將推動醫(yī)學(xué)革命的科學(xué)家；一個(gè)對新千年充滿想象、對「改寫基因逆天改命」抱有巨大熱情的時(shí)代 —— 所有人都在沖，仿佛未來已經(jīng)近在眼前。

但很顯然，世界并沒有準(zhǔn)備好。

尾聲

故事并沒有停在這里。

在被禁止繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)的那些年里，Wilson 并沒有離開這一領(lǐng)域。他一直在追問，到底為什么 Jesse 會死。

奪走 Jesse 生命的，不是與他相伴十八年的 OTCD，而是腺病毒載體在他體內(nèi)引發(fā)的劇烈的免疫風(fēng)暴。

于是，Wilson 改變了方向，不再試圖推進(jìn)基因治療的進(jìn)程，而是轉(zhuǎn)而尋找一種更安全的載體，他開始嘗試用腺相關(guān)病毒（AAV）替代腺病毒，這是一種更安全的載體系統(tǒng)。如今，Wilson 團(tuán)隊(duì)找到的 AAV8，AAV9 等載體已成為多種基因治療項(xiàng)目的重要基礎(chǔ)。

AAV9 病毒結(jié)構(gòu)，在 Wilson 實(shí)驗(yàn)室被發(fā)現(xiàn) 圖源：scientificamerican

沉寂 20 年后，70 歲的 Wilson 又再次迎來事業(yè)上的巔峰，他靠提供 AAV 載體技術(shù)及相關(guān)平臺，截止到 2026 年，其名下已有至少 6 家成功的生物技術(shù)轉(zhuǎn)化公司，有兩家都已上市。其中 Wilson 最直接的成果轉(zhuǎn)化公司 REGENXBIO 截至目前，市值已高達(dá) 4 億美元。

圖源：cen.acs.org

2015 年，REGENXBIO 在納斯達(dá)克股票市場上市，Wilson 在漫天飛舞的彩帶中敲響了開市鐘，他特地將上市的日子選在 9 月 17 日 ——Jesse 去世 16 周年的紀(jì)念日。

用 Wilson 自己的話說，這是 Jesse 的遺產(chǎn)，是因?yàn)?Jesse 才讓他一刻都不敢怠慢。

但對于 Jesse 的父親 Paul 來說，這一幕有不同的意味，他只覺得 wilson 冷漠。他說，這一刻我才明白，一切真的只是為了錢。

很顯然，對一個(gè)父親來說，無論技術(shù)走了多遠(yuǎn)、都無法換回那個(gè)在洛基像前高舉雙臂，仿佛可以擊敗命運(yùn)的 18 歲少年。

Paul 在采訪中落淚 圖源：yutube

參考來源：

1.https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36

2.https://www.sciencehistory.org/stories/magazine/the-death-of-jessee-gelsinger-20-years-later/

題圖來源：文中配圖-18歲的 Jesse Gelsinge 圖源-WHYY

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