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個(gè)性化疫苗在利用腫瘤特異性適應(yīng)性免疫進(jìn)行腫瘤治療方面展現(xiàn)出巨大潛力。然而，現(xiàn)有疫苗平臺(tái)仍面臨諸多難題，包括藥物在全身循環(huán)中被過早清除、對(duì)抗原呈遞細(xì)胞靶向不精準(zhǔn)等，最終導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)短暫且低效。此外，腫瘤特異性新抗原鑒定所需的技術(shù)復(fù)雜性高、周期長、成本高昂，持續(xù)阻礙著個(gè)性化腫瘤疫苗的臨床轉(zhuǎn)化。

2026年3月23日，上海交通大學(xué)潘家驊、王飛虎、董樑、薛蔚共同通訊在Nature Communications（IF=15.7）在 線發(fā)表 題為“Spatiotemporally engineered tumor-derived extracellular vesicle-based scaffold vaccine for personalized cancer immunotherapy”的研究論文。本研究構(gòu)建了一種基于腫瘤來源細(xì)胞外囊泡的支架疫苗，可誘導(dǎo)強(qiáng)效且持久的抗腫瘤免疫，用于個(gè)性化腫瘤免疫治療。

經(jīng)皮下注射后，該原位形成的水凝膠疫苗可作為緩釋儲(chǔ)庫，持續(xù)遞送腫瘤來源細(xì)胞外囊泡抗原與佐劑，同時(shí)招募抗原呈遞樹突狀細(xì)胞在支架內(nèi)聚集。在這一富含抗原的微環(huán)境刺激下，未成熟樹突狀細(xì)胞被高效激活，成熟后的樹突狀細(xì)胞遷移至引流淋巴結(jié)，進(jìn)而誘導(dǎo)強(qiáng)烈且持久的腫瘤特異性CD8?T細(xì)胞應(yīng)答，在多種小鼠模型中有效抑制腫瘤進(jìn)展。使用從手術(shù)切除腫瘤組織中分離的腫瘤來源細(xì)胞外囊泡制備的患者定制化疫苗，在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出顯著效果。本研究結(jié)果證實(shí)了該疫苗平臺(tái)強(qiáng)效且持久的治療效果，表明其有望作為一種可定制化策略應(yīng)用于個(gè)性化腫瘤免疫治療。

腫瘤疫苗是一類具有范式革新意義的免疫治療策略，可激活腫瘤特異性適應(yīng)性免疫以精準(zhǔn)靶向惡性細(xì)胞，為重塑現(xiàn)代腫瘤治療體系展現(xiàn)出變革性潛力。個(gè)性化腫瘤疫苗通過系統(tǒng)解析腫瘤突變組，構(gòu)建基于新抗原的制劑，經(jīng)優(yōu)化表位篩選誘導(dǎo)腫瘤選擇性T 細(xì)胞應(yīng)答。盡管前景廣闊，當(dāng)前個(gè)性化腫瘤疫苗的臨床療效仍不理想，僅有3 款獲美國FDA 批準(zhǔn)的制劑表現(xiàn)出有限的治療獲益。

這種免疫原性不足主要源于：傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)易被單核吞噬系統(tǒng)快速清除，且抗原在淋巴結(jié)內(nèi)富集不足。雖然被動(dòng)引流可使部分疫苗成分進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，但抗原滯留不足與空間分布紊亂嚴(yán)重影響樹突狀細(xì)胞對(duì)抗原的捕獲與加工過程，最終導(dǎo)致T 細(xì)胞激活短暫、抗腫瘤免疫效應(yīng)薄弱。為突破上述瓶頸，亟需對(duì)新抗原獲取方式進(jìn)行系統(tǒng)化設(shè)計(jì)，并合理構(gòu)建靶向抗原呈遞細(xì)胞的遞送平臺(tái)，以充分釋放這類精準(zhǔn)免疫治療的臨床潛力。

細(xì)胞外囊泡（EVs）是一類天然分泌的納米級(jí)脂質(zhì)雙層囊泡，可忠實(shí)反映來源細(xì)胞的分子特征。腫瘤來源細(xì)胞外囊泡（TEVs）可作為腫瘤相關(guān)抗原的天然儲(chǔ)庫，其中包含傳統(tǒng)鑒定方法難以識(shí)別的新抗原。因此，基于TEVs 的疫苗借助腫瘤特異性抗原的仿生載體優(yōu)勢(shì)，成為精準(zhǔn)免疫治療領(lǐng)域的突破性平臺(tái)。然而，TEVs易被單核吞噬系統(tǒng)快速清除，同時(shí)其粒徑分布不佳也阻礙了有效的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，顯著限制了其治療潛力。據(jù)此我們提出：通過時(shí)空重編程TEVs 的體內(nèi)分布，使其持續(xù)與抗原呈遞細(xì)胞相互作用，有望誘導(dǎo)強(qiáng)效且持久的腫瘤特異性免疫。

值得注意的是，基于多肽的超分子水凝膠憑借其良好的生物安全性、生物相容性與多功能性，已成為變革性藥物遞送平臺(tái)。這類生物材料具有優(yōu)異的儲(chǔ)庫效應(yīng)，可增強(qiáng)藥物局部滯留并實(shí)現(xiàn)控釋動(dòng)力學(xué)，從而最大化靶點(diǎn)部位的治療生物利用度?；诖?，研究提出：以水凝膠為抗原/ 佐劑儲(chǔ)庫，在招募樹突狀細(xì)胞（DCs）于支架內(nèi)富集的同時(shí)，通過持續(xù)暴露高豐度載荷提升DC 攝取效率。成熟后的DC 遷移至淋巴結(jié)并激活T 細(xì)胞應(yīng)答。這一革新策略通過時(shí)空重編程抗原/ 佐劑分布，突破了傳統(tǒng)疫苗的局限，延長了DC 與抗原的作用時(shí)長，并通過協(xié)同免疫調(diào)控增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。

TEVs抗原性驗(yàn)證及疫苗制備與抗腫瘤作用機(jī)制示意圖（摘自Nature Communications ）

基于上述思路，本研究構(gòu)建了一種基于 TEVs 的支架疫苗用于個(gè)性化腫瘤免疫治療，并證實(shí)該系統(tǒng)可高效誘導(dǎo)強(qiáng)效持久的抗腫瘤免疫，抑制腫瘤進(jìn)展。該疫苗將TEVs、CDA以及用于招募樹突狀細(xì)胞的粒細(xì)胞- 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）共同負(fù)載于自組裝FK12 多肽納米纖維（FK12F）。經(jīng)皮下注射后，TCG/FK12F復(fù)合物可迅速原位形成水凝膠疫苗，作為局部儲(chǔ)庫顯著延長免疫治療制劑的滯留時(shí)間。該支架可招募并富集抗原呈遞樹突狀細(xì)胞，在CDA 佐劑輔助下促進(jìn)未成熟DC 捕獲、加工TEV 抗原并完成成熟。這些經(jīng)抗原致敏的成熟DC 隨后遷移至引流淋巴結(jié)，啟動(dòng)強(qiáng)效的腫瘤特異性CD8? T 細(xì)胞活化，從而實(shí)現(xiàn)長期抗腫瘤保護(hù)。研究結(jié)果表明，個(gè)性化 TCG/FK12F 疫苗在RM-1 前列腺癌和 4T1 乳腺癌模型中均能有效抑制術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)并提高總體生存率。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-70924-z

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撰寫| iNature

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice