2026年3月，《Nature Medicine》發(fā)布了一篇文章，探討了每日服用復(fù)合維生素-礦物質(zhì)（MVM）補(bǔ)充劑和可可提取物對衰老指標(biāo)的影響。研究發(fā)現(xiàn)：每日服用MVM補(bǔ)充劑是一種安全、易獲取且低成本的干預(yù)措施，可能減緩老年人的表觀遺傳衰老速度，尤其是已經(jīng)出現(xiàn)生物衰老加速的個體。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04239-3

研究背景

據(jù)估計(jì)，全球成人疾病負(fù)擔(dān)中約有一半可歸因于衰老相關(guān)疾病。生物衰老可以反映隨著實(shí)際年齡增長而出現(xiàn)的系統(tǒng)性功能逐漸衰退，DNA甲基化在該過程中發(fā)生顯著變化。表觀遺傳時鐘基于DNA甲基化構(gòu)建，其與實(shí)際年齡回歸的殘差已成為捕捉衰老相關(guān)變化的有力工具，用于評估生物衰老過程、預(yù)測年齡相關(guān)結(jié)局。

MVM補(bǔ)充劑是一種常見的膳食補(bǔ)充劑，既往研究顯示其可能降低癌癥風(fēng)險，延緩年齡相關(guān)記憶力衰退和認(rèn)知能力下降。可可黃烷醇也被證明能夠降低多種與年齡相關(guān)的慢性疾病及心臟代謝結(jié)局的風(fēng)險。但目前仍不清楚這兩種補(bǔ)充劑是否能直接延緩生物衰老過程。

這項(xiàng)預(yù)設(shè)輔助研究調(diào)查了在無重大疾病的健康老年人中，為期2年的MVM補(bǔ)充劑和可可提取物，對測量表觀遺傳衰老的DNA甲基化指標(biāo)的影響。

研究方法

COSMOS是一項(xiàng)大型、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、2×2析因試驗(yàn)，旨在測試可可提取物補(bǔ)充劑（每日500mg可可黃烷醇）和MVM補(bǔ)充劑對美國中老年人（女性≥65歲，男性≥60歲）心血管疾病和癌癥的影響。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無心梗/卒中史；（2）過去兩年內(nèi)無侵襲性癌癥史（非黑色素瘤皮膚癌除外）；（3）無影響入組的嚴(yán)重疾病（包括腎衰竭和透析）；（4）愿意在試驗(yàn)期間放棄服用可可提取物和MVM補(bǔ)充劑（巧克力攝入不受限制），并將所有補(bǔ)充來源的維生素D攝入量限制在≤1,000 IU/d，鈣≤1,200 mg/d；（5）沒有可可或咖啡因過敏史；（6）成功完成至少2個月的安慰劑導(dǎo)入期，且研究藥物依從性大于75%。

在2016年4月-2018年3月期間，共有21,442名參與者被隨機(jī)分配到四個治療組：（1）活性可可提取物+活性MVM；（2）活性可可提取物+MVM安慰劑；（3）活性MVM+可可提取物安慰劑；（4）兩種均為安慰劑。

使用區(qū)組長度為12的隨機(jī)化，分組對研究者設(shè)盲，并按性別、年齡和招募來源分層。

COSMOS血液亞隊(duì)列中，有1,829名參與者在基線、隨訪第1年和第2年提供了血液樣本。

本研究為COSMOS的輔助研究（ancillary study），研究隨機(jī)選取參與者進(jìn)行DNA甲基化評估，最終選擇998名參與者。納入本研究的參與者總體上代表了整個COSMOS血液亞隊(duì)列以及整個COSMOS試驗(yàn)人群。

圖.入組流程

生物衰老

DNA甲基化評估：共有2,815份可用DNA甲基化數(shù)據(jù)樣本（基線樣本958份，第1年樣本934份，第2年樣本923份），覆蓋822,759個CpG位點(diǎn)。

DNA甲基化時鐘（DNAm clocks）是一種算法，整合了全基因組DNA甲基化測量信息，以量化生物年齡的表觀遺傳時鐘變異。本研究關(guān)注與主要疾病發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)的五種常用指標(biāo)：PCHannum和PCHorvath是第一代時鐘，預(yù)測實(shí)際年齡；PCPhenoAge和PCGrimAge是第二代時鐘，預(yù)測死亡；DunedinPACE是第三代時鐘，預(yù)測系統(tǒng)完整性和衰老速度。

表觀遺傳年齡偏差通過對時鐘與實(shí)際年齡進(jìn)行殘差計(jì)算，正值表示衰老加速。DunedinPACE為每實(shí)際年對應(yīng)的生物年齡年數(shù)，值大于1表示衰老速度更快。

統(tǒng)計(jì)分析方法

本研究遵循意向性治療原則，納入了所有在基線和至少一個隨訪時間點(diǎn)擁有可用DNA甲基化數(shù)據(jù)的參與者。使用線性混合效應(yīng)模型評估干預(yù)措施對各表觀遺傳時鐘變化的影響，估計(jì)干預(yù)組和安慰劑組的表觀遺傳時鐘值年變化及其組間差異。

模型調(diào)整以下協(xié)變量：基線實(shí)際年齡、性別、基線時鐘值、招募來源以及另一項(xiàng)干預(yù)措施，并包含了隨機(jī)干預(yù)分組與時間（第0、1、2年）的交互項(xiàng)。

使用具有非結(jié)構(gòu)化協(xié)方差矩陣的重復(fù)測量混合模型，估算第1年和第2年的組間差異。

研究結(jié)果

本研究最終包含958名參與者和2,815份樣本，參與者平均70.2歲，女性占比50.3%。MVM補(bǔ)充劑組包含476名參與者，525名被分配至可可提取物組。

MVM補(bǔ)充劑和可可提取物對生物衰老的影響

MVM補(bǔ)充劑組和安慰劑組中，隨訪2年的第一代和第二代時鐘的數(shù)值均較基線顯著增長。

對于第一代時鐘的年變化，MVM補(bǔ)充劑組與安慰劑組無顯著差異。

對于第二代時鐘，MVM補(bǔ)充劑較安慰劑顯著減緩了表觀遺傳衰老速度：

• PCPhenoAge的年變化組間差異為-0.214年（95% CI -0.410至-0.019；P=0.032）

• PCGrimAge的年變化組間差異為-0.113年（95% CI -0.205至-0.020；P=0.017）

對于第三代時鐘，安慰劑組DunedinPACE數(shù)值顯著增加，MVM補(bǔ)充劑組基本保持穩(wěn)定。年變化組間差異并不顯著，但從第1年到第2年有所增大。

與安慰劑相比，可可提取物組的五種表觀遺傳衰老時鐘，均未顯示顯著獲益。

圖. MVM補(bǔ)充劑組和安慰劑組的五種指標(biāo)變化

基線期生物年齡高于實(shí)際年齡人群：MVM補(bǔ)充劑的影響

在基線時PCGrimAge顯示加速衰老（即PCGrimAge偏差>0）的參與者中，與安慰劑相比，MVM補(bǔ)充劑可顯著減緩PCGrimAge的增長速度，組間差異為-0.236年（95% CI -0.380至-0.091）。

基線PCGrimAge偏差較低的參與者中，MVM補(bǔ)充劑未產(chǎn)生顯著效果（組間差異為-0.013年[95% CI -0.130至0.104]，交互作用P=0.018）。

COSMOS是一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)，旨在評估MVM干預(yù)能否預(yù)防、延緩或減輕衰老。這項(xiàng)輔助研究通過縱向測量表觀遺傳時鐘，研究了每日補(bǔ)充MVM補(bǔ)充劑和可可提取物對生物衰老的影響。

PCPhenoAge和PCGrimAge的結(jié)果顯示，為期2年每日補(bǔ)充MVM對延緩老年人群的生物衰老具有輕微但統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的保護(hù)作用，其他三種表觀遺傳時鐘未觀察到這種效應(yīng)。

此外，基線時生物衰老程度較高的參與者，每日服用MVM補(bǔ)充劑的獲益可能更明顯，這表明對于那些正處于加速衰老過程中的個體，補(bǔ)充劑可能提供更強(qiáng)的衰老保護(hù)作用。

研究的五種時鐘未發(fā)現(xiàn)可可提取物延緩生物衰老的證據(jù)。

通過表觀遺傳時鐘觀測到的MVM補(bǔ)充劑的效應(yīng)，與COSMOS等既往研究中基于臨床終點(diǎn)觀測到的獲益方向一致。未來需要進(jìn)一步的研究來確定，長期服用MVM補(bǔ)充劑所引起的表觀遺傳時鐘增長速度的輕微減緩，最終是否能轉(zhuǎn)化為具有臨床意義的健康獲益。

研究局限性

• 研究僅納入老年人，結(jié)果外推受限。

• 本研究中未進(jìn)行多重性校正。因?yàn)榇祟愋Ｕ募僭O(shè)檢驗(yàn)要求獨(dú)立，而不同時鐘之間存在高度相關(guān)性，不適用該假設(shè)。進(jìn)行校正可能會增加排除真陽性結(jié)果的風(fēng)險。

• DNA甲基化檢測技術(shù)局限性導(dǎo)致的任何隨機(jī)測量誤差，都可能使效應(yīng)估計(jì)值偏向無效假設(shè)。研究中MVM補(bǔ)充劑對生物衰老的影響可能被低估。

• 研究雖然納入了代表多代生物衰老概念的、較新且常用的表觀遺傳時鐘，但年齡增長伴隨的生物學(xué)變化未能被這些DNA甲基化指標(biāo)完全捕獲。可應(yīng)用更先進(jìn)的表觀遺傳學(xué)測量方法，進(jìn)一步探索MVM補(bǔ)充劑對生物衰老的影響。

• 研究評估了2年的效果，不清楚更長時間的影響。

研究結(jié)論

本研究通過一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，每日服用MVM補(bǔ)充劑是一種安全、易獲取且低成本的干預(yù)措施，可能減緩老年人的表觀遺傳衰老速度，尤其是已經(jīng)出現(xiàn)生物衰老加速的個體。可可提取物未對這些衰老指標(biāo)產(chǎn)生影響。

未來需要更多研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并確定MVM補(bǔ)充劑在全生命周期內(nèi)對延長健康壽命的作用。

參考文獻(xiàn)：Nat Med 32, 1012–1022 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04239-3