Sonogashira反應

Pd/Cu催化的芳鹵或烯基鹵代物和端基炔進行偶聯的反應。反應機理和與類似。Castro-Stephens反應是用化學當量的銅催化，而Sonogashira反應則用催化量的鈀和銅催化。

1975年，Sonogashira和Hagihara 報道了乙炔氣或端基炔和芳鹵或乙烯基鹵在鈀催化劑和銅（I）鹽催化下的交叉偶聯反應。他們通過使用一價銅鹽作為共催化劑使反應在較溫和的條件下反應，并提高了產率，而同時Cassar 和Heck 同時報道了此反應，但他們只使用鈀催化劑，反應條件比較嚴苛。Sonogashira反應同時使用了鈀催化劑和銅催化劑，提升了反應活性，使得反應可以在室溫進行，讓Sonogashira反應十分有用，尤其是芳基和烯基鹵化物的炔化上。其出色的應用價值從現在仍在進行的對其反應條件的進一步優化和理解的研究中就可見一斑。經常有在鈀(0)催化劑催化下端基炔和sp2，甚至 sp3- 鹵化物或三氟甲磺酸酯的偶聯反應，不論有沒有同時使用銅催化劑，都被稱作“Sonogashira 反應”，盡管它們實際上不是在Sonogashira 反應的條件下進行的。目前，Sonogashira反應在取代炔烴以及大共軛炔烴的合成中得到了廣泛的應用，從而在很多天然化合物，農藥醫藥，新興材料以及納米分子器件的合成中起著關鍵的作用。

反應特點

1、溶劑和試劑不要求嚴格無水，但為了保證鈀催化劑的活性，必須嚴格無氧；2、反應條件溫和，稍微高于室溫反應就能進行；3、通過使用催化量的一價銅鹽而避免了爆炸性的乙炔銅的使用；4、使用的碘化亞銅或溴化亞銅非常廉價，并且只加0.5-5mol%的量；5、此反應最好的鈀催化劑是Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4；6、通常有機堿作為溶劑，有時也使用共溶劑，如四氫呋喃、乙腈等；7、此反應在小試和放大時，效果都很好；8、此反應是化學定向的，反應前后，底物和產品的化學構型不變；9、芳基鹵或乙烯基鹵的活性順序為I ≈ OTf > Br >> Cl；10、通過碘代物和溴代物的反應速率的差異，可以選擇性的和碘代物反應；11、鹵代物上幾乎所有的官能團對反應都沒有影響，但當炔烴上取代基為強吸電子基團(如CF3)時, 即使對于活潑鹵代烴Sonogashira反應活性也將明顯降低。12、另外反應有些缺點：反應復合催化劑中的Pd 化合物價格通常較為昂貴,限制了該反應在一些較大規模合成中的應用；芳基鹵和大位阻的鹵代物，活性較低，要求的溫度較高；在較高溫度反應時，端基炔容易發生副反應。

反應機理

該反應的機理尚不明確，但有的研究認為它涉及到鈀循環和銅循環。

鈀循環

• 不活潑的鈀(II) 催化劑被還原為鈀(0)化合物。

• 活化的鈀催化劑為 14 電子化合物Pd0Ln，它可以和芳基或烯基鹵化物發生氧化加成反應，生成鈀(II)中間體絡合物R1PdIILnX。這一步被認為是此反應中決定速率的步驟。

• 絡合物RPdIILnX和銅循環中生成的炔銅絡合物Cu≡R2發生轉移金屬化反應生成絡合物RPdIILn≡R2和鹵化亞銅。

• 在最后一步中，絡合物RPdIILn≡R2發生還原消除反應，生成炔，同時得到恢復的鈀催化劑。

銅循環

• 反應過程中被認為在堿的存在下，形成了 π-炔絡合物，增加了端基炔質子的酸性，促進了炔銅化合物Cu≡R2的形成。

• 化合物Cu≡R2繼續和RPdIILnX反應，同時得到恢復的鹵化亞銅。

對該反應機理的研究表明反應中存在以上的催化循環，但對于有些依反應條件不同而發生變化的中間體的準確結構仍存在爭論。

三乙胺也可能將二價鈀還原為0價鈀，自身被氧化為亞胺。

反應實例

【Chem. Pharm. Bull.1988, 36, 2248-2252】

【Tetrahedron Lett.1996, 37, 7959-7962】

【J. Org. Chem. 2005, 70,3285-3287】

【J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 14184-11186】

【J. Org. Chem.2001, 66, 309-314】

【J. Org. Chem.2000, 65, 7110-7113】

【J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 2887-2888】

【Angew. Chem., Int. Ed. Engl.2001, 40, 603-607】

【ACS Catal. 2023, 13, 9, 5819–5827】

【Org. Lett. 2021, 23, 12, 4726–4730】

【 Kenkichi Sonogashira福井大學教授。Richard Heck 也發現了類似反應，但他只是用鈀催化而沒有用銅催化劑。】

相關文獻

1. (a) Sonogashira K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470.

2. Sakamoto, T.; Nagano, T.; Kondo, Y.; Yamanaka, H. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2248-2252.

3. Ernst, A.; Gobbi, L.; Vasella, A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7959-7962.

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8. Li, Y.; Zhang, J.; Wang, W.; Miao, Q.; She, X.; Pan, X. J. Org. Chem. 2005, 70,3285-3287.

9. Komano, K.; Shimamura, S.; Inoue, M.; Hirama, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14184-11186.

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參考資料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Sonogashira reaction，page 572-573.

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and BarbaraCzakó, Sonogashira cross-coupling, page 424-425.

三、Applied Cross-Coupling Reactions, Lecture Notes in Chemistry, Volume 80, page 7