題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

整合應激反應（ISR），是真核細胞進化上保守的應激反應通路，通過調控蛋白質合成幫助細胞應對各種壓力，包括營養(yǎng)缺乏、氧化應激、病毒感染等。適度的ISR激活是細胞存活所必需的，但持續(xù)性ISR激活則會導致細胞功能障礙甚至死亡。

在哺乳動物大腦中，ISR不僅管理應激，還控制突觸可塑性和長期記憶，ISR持續(xù)激活與多種認知功能障礙密切相關，包括智力障礙、唐氏綜合征、阿爾茨海默病、自然衰老，均伴隨著ISR的異常持續(xù)激活。

在漫長的進化過程中，病毒進化出了多種抑制宿主ISR的策略，以確保自身蛋白合成和復制。然而，尚不清楚病毒來源的ISR抑制劑，能否逆轉認知功能。

2026年4月2日，Altos Labs、貝勒醫(yī)學院等機構聯(lián)合在"Science"期刊上發(fā)表了一篇題為" Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response "的研究論文。

研究顯示，豬瘟病毒蛋白DP71L是強效的ISR抑制劑，能高效抑制所有類型的ISR，單次腦內注射DP7IL，能成功逆轉唐氏綜合征、阿爾茨海默病、自然衰老相關的認知障礙，并增強健康小鼠長期記憶，為多種認知疾病治療開辟了全新路徑。

圖源：論文截圖

在這項研究中，研究團隊首先注意到，人類帶PPP1R15B基因R658C突變的患者表現(xiàn)出智力障礙、小頭畸形和生長遲緩。通過基因編輯技術，構建了攜帶相同突變的小鼠模型，分析了R658C突變是否直接導致認知障礙。

結果發(fā)現(xiàn)，R658C突變破壞了PPP1R15B蛋白與磷酸酶PP1的結合，導致ISR持續(xù)激活，突變小鼠大腦蛋白合成下降，海馬體突觸可塑性受損，并出現(xiàn)顯著長期記憶障礙。

值得注意的是，通過遺傳手段抑制ISR，可完全逆轉記憶與突觸損傷，這證實了ISR持續(xù)激活是導致認知損傷的直接原因。

接下來，研究團隊從391種同源蛋白中篩選了ISR抑制劑，發(fā)現(xiàn)一種豬瘟病毒來源的DP7IL蛋白，能高效抑制所有類型的ISR，且效果優(yōu)于臨床在研藥物。

通過冷凍電鏡技術發(fā)現(xiàn)，DP7IL蛋白結構極簡，僅有71個氨基酸，是已知最小的磷酸酶輔助因子，DP71L的連接區(qū)形成了一個獨特的鹽橋，并消除結構阻礙，使其與PP1的結合力遠超人類同源蛋白。

重要的是，DP7IL蛋白能逆轉多種經典認知障礙，并提升健康小鼠長期記憶。

在多種認知障礙小鼠模型中，利用AAV載體將DP71L遞送至小鼠腦內，單次注射即可逆轉唐氏綜合征小鼠的記憶和突觸缺陷、逆轉阿爾茨海默病小鼠的記憶和突觸可塑性損傷、改善老年小鼠的記憶和社交行為。

此外，在健康小鼠中，DP71L治療同樣有效，能增強長期記憶形成，這意味著，DP71L不僅能逆轉病變大腦，還能增強正常大腦功能。

研究摘要圖（圖源：論文截圖）

研究團隊指出，ISR持續(xù)激活是多種神經系統(tǒng)疾病的共同特征，而DP71L就像一把鑰匙，能精準重置大腦的應激狀態(tài)，這一策略有望開啟神經認知疾病治療新紀元。

總而言之，這項研究首次將病毒進化策略與認知障礙治療相結合，證實了DP71L治療能逆轉多種經典認知障礙，為唐氏綜合征、阿爾茨海默病、老年癡呆等尚無有效療法的疾病帶來了新希望。

參考文獻：

https://doi.org/10.1126/science.aea8782

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