1646年10月，南明隆武皇帝于福建長汀被清軍俘獲并遇害，南明朝廷又一次陷入絕境。此前，福建的鄭芝龍降清，被清朝貝勒博洛誘騙押往北京，致使福建失守，湖南、江西亦相繼淪陷，清軍主力正步步緊逼兩廣。整個南明王朝風雨飄搖，此時，清軍入關不過兩年，北京的多爾袞已經開始做夢，只要再狠踹一腳，這花花江山就拿到手了！

禍不單行，同年11月，唐王朱聿鍵（紹武帝）在廣州、桂王朱由榔（永歷帝）在肇慶先后稱帝，形成二帝并立局面，令本已風雨飄搖的南明更加混亂。面對清軍壓境，兩派勢力不思共同對敵，反而各自強調自己正統地位，開始爆發內戰。永歷帝朱由榔是崇禎的堂弟，血脈關系更親近，法統更正，他派人勸說朱聿鍵降級為藩王，朱聿鍵不干。于是，11月29日，朱聿鍵糾集一幫廣東海盜勢力，與朱由榔的一萬多南明正規軍在廣東三水縣大戰一場，紹武海盜軍大敗。永歷南明軍輕敵，乘勝追擊中反而中了海盜們的誘敵深入之計，全軍覆沒。

勝者紹武帝開始在廣州張燈結彩慶祝勝利，然而，由佟養甲、李成棟率領的清兵已取潮州、惠州，臨近廣州，紹武政權渾然不知。十二月十五日，李成棟精選清兵300人，混入廣州城，內應脫去頭上的偽裝，露出辮子，揮刀大呼“大清兵到”，并斬殺一人，廣州便滿城奔潰。朱聿鐭拖了一條被子混在乞丐當中，打算爬城墻逃走，但被追騎趕上抓獲，后自縊而殉國，結束了其四十天的統治。廣州內的二十四個明朝藩王則全數被殺。

戰場失利的永歷帝意外成為南明唯一君主，但旋即面臨清軍從湖南、廣東兩路的夾擊，被迫倉皇出逃。自12月底逃離肇慶始，永歷帝輾轉梧州、桂林、全州、柳州等地，一路驚惶。途中又遭到李自成余部郝搖旗的劫掠、地方守將追捕威脅及土司搶劫，連衣服都被扒個干凈，狼狽不堪，形同流亡乞兒，南明覆滅似已指日可待。

就這樣逃了整整一年，就在南明與永歷帝瀕臨絕境之際，天下形勢卻驟然逆轉。1648年正月，清江西總兵金聲桓因為不滿多爾袞只給他一個總兵的職務，自認為應該可以當個兩廣總督。經過密謀，突然在南昌舉兵反正，殺掉江西所有的旗兵及滿清官吏，率江西歸明。

三月，甘肅甘州的世襲土司米喇印、部將丁國棟起事。因為多爾袞強迫他們剃發，米喇印不肯，遂決定反清。起義軍一口氣殺掉了清朝甘肅巡撫張文衡、甘肅總兵劉良臣、涼州副總兵毛鑌、肅州副總兵潘云騰、甘涼道林維造、西寧道張鵬翼，攻破蘭州，殺同知趙沖學、知縣趙翀。清政府在甘肅的統治幾乎全部瓦解。

這還不算完，進入四月，剛殺了紹武帝不過一年，榮升清兩廣提督的李成棟突然也殺光兩廣的旗兵，宣布反正，響應江西金聲桓。李成棟這個人挺復雜，不僅殺了紹武帝，還殺了紹武帝他哥隆武帝，兩撅名皇。如此大功，也不知多爾袞咋想的，李成棟想要封爵當個總督，清廷只給了他兩廣提督，接受佟養甲節制。心里不服氣的李成棟就猶豫不決，預備反叛。正好此時，他的一個小妾也勸說他不要跟著滿清混，要認清自己的民族地位，并且以死相諫，竟然自殺了。李成棟深受觸動，遂主動找到永歷帝，投附了南明。

1648年年底，大同總兵姜瓖在晉陜反正，舊部云集響應。早在1647年，湖北的王光泰與其弟王昌因兄長王光恩被清廷誣陷逮捕，率部反清，攻占襄陽、鄖陽，擊殺清軍將領孫定遼，并接受南明永歷政權封號。聽說姜瓖反正，積極尋求北上山西，互相呼應。四川的譚文、譚詣等殺總督李國英，歸附永歷。廣西的瞿式耜等也趁機收復失地，與廣東形成呼應。

此即明清之際著名的“戊子五鎮三藩之亂”（或稱“七省綠營兵變”），眾多降清明將紛紛倒戈。

短短一年間，清朝一統在望的格局被徹底粉碎。抗清力量重振旗鼓，各地烽煙再起。李過、高一功率大順軍余部重返湖南，鄭成功在閩海頻繁出擊。原本流亡無依的永歷朝廷，竟一躍成為名義上統轄滇、黔、桂、粵、贛、湘、川等七省的中興核心。

清朝猝不及防，陷入多地平叛的困境，耗費兩年多至1650年方基本鎮壓此次大規模叛亂。但其深遠影響持續發酵：兩廣得而復失，鄭氏在福建坐大，孫可望的大西軍鞏固云貴并開始擴軍。這直接導致了1652年大西軍川湘桂大反攻、鄭成功克漳州等新一輪反清高潮，嚴重撼動清廷統治。正因為這一次七省綠營兵變，給了永歷政權很大的機會，一直延宕到1661年才由緬甸被遣送回云南，被吳三桂勒死。

至少有相當一部分在1644年真的投降了大清的明軍、農民軍將領在1648年后悔了。以至于在南明政權已經窮途末路、大清一統天下幾乎勢不可擋的狀態下，放著開國功臣不做，都要和清朝決裂，重新去擁護那個看起來已經毫無希望的大明。

更為嚴峻的后果是，為彌補兵力不足，清廷被迫啟用長期雪藏的吳三桂集團，任命其為平西王，命其率軍入陜鎮壓反清勢力。這才給了吳三桂機會，從北方一路殺到云南，最后坐大，到了康熙年間，掀起了三藩之亂。