隨著年齡增長，身體里會逐漸累積許多衰老細(xì)胞。作為一類特殊的細(xì)胞類型，這些細(xì)胞已經(jīng)停止分裂，并失去了原有的正常細(xì)胞功能，但會向周圍環(huán)境大量釋放炎癥因子和破壞性分子。這些衰老細(xì)胞像一顆顆“炎癥炸彈”，不斷損傷周圍的健康細(xì)胞，導(dǎo)致組織功能下降、慢性炎癥、組織纖維化。

此外，長期高熱量飲食導(dǎo)致的肥胖，會讓衰老細(xì)胞在白色脂肪組織中大量堆積。白色脂肪組織除了儲存脂肪，還參與了許多內(nèi)分泌過程。當(dāng)它被衰老細(xì)胞占領(lǐng)后，就會失去正常的代謝調(diào)節(jié)功能，引發(fā)胰島素抵抗、慢性炎癥等一系列代謝問題。

最近，《自然-通訊》一項研究發(fā)現(xiàn)，一種名為高三尖杉酯堿的白血病治療藥物，竟然具備清除體內(nèi)衰老細(xì)胞的能力。它不僅能讓肥胖小鼠成功減脂，改善胰島素抵抗，更能延長早衰小鼠和老年小鼠的壽命。

根據(jù)論文，研究人員采用了一種“藥物重定位”的策略。簡單來說，該策略通過從已經(jīng)獲批用于臨床的藥物中，尋找新的治療用途。這種方法大大縮短了新藥研發(fā)的時間和成本，因為藥物的安全性已經(jīng)在人體中得到過驗證。

研究首先建立了一個包含2000多種已上市或處于臨床試驗階段的化合物庫。他們將這些藥物逐一加入到培養(yǎng)的衰老細(xì)胞中，觀察哪些藥物能夠選擇性地殺死這些細(xì)胞，同時不傷害健康的正常細(xì)胞。

經(jīng)過層層篩選，高三尖杉酯堿的治療效果在所有候選者中最為突出。這是一種從三尖杉屬植物中提取的生物堿，早在2012年就被美國FDA批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。

圖片來源：123RF

研究團隊給小鼠投喂了長達(dá)數(shù)周的高脂飲食，直到它們變得肥胖并產(chǎn)生胰島素抵抗癥狀。隨后，他們給一部分肥胖小鼠注射了高三尖杉酯堿。

與對照組相比，接受高三尖杉酯堿治療的小鼠體重增長顯著減少。它們整體的進食量與對照組沒有太大差異，但體內(nèi)的脂肪總量減少了。此外，治療組小鼠的空腹血糖和胰島素抵抗水平都明顯更低。在葡萄糖耐量試驗中，它們能更快地將血液中的葡萄糖清除掉，這表明它們的胰島素敏感性得到了極大改善。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，高三尖杉酯堿清除了白色脂肪組織中的衰老細(xì)胞。脂肪組織中因肥胖而增多的炎癥標(biāo)志顯著減少，同時與纖維化相關(guān)的蛋白水平也下降了。總體來看，脂肪組織從一種病態(tài)的、發(fā)炎的狀態(tài)，恢復(fù)到了相對健康的狀態(tài)。

在肥胖小鼠身上取得的成功，讓研究人員開始考慮，高三尖杉酯堿能否對抗自然衰老帶來的問題？隨后，他們給老年小鼠使用了同樣的藥物。結(jié)果與肥胖小鼠觀察到的類似，老年小鼠的血糖、胰島素敏感性也得到了改善。此外，老年小鼠脂肪組織的生物學(xué)年齡顯著低于對照組。也就是說，藥物不僅讓它們外表更健康，在分子層面也變得更“年輕”了。

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長期的高三尖杉酯堿治療，不僅顯著延長了老年小鼠的壽命，并且增加了它們的自主活動能力，改善了腎臟和肌肉功能。這一干預(yù)策略對早衰小鼠模型同樣有效，可以輕微延長疾病小鼠的壽命，改善肌肉和肺部功能。

機制上來看，衰老細(xì)胞中一個名為HSPA5的蛋白表達(dá)水平異常之高，這可能是它們應(yīng)對長期壓力的一種生存機制。但高三尖杉酯堿能夠直接與HSPA5蛋白結(jié)合，并抑制其活性。這種結(jié)合會誘導(dǎo)衰老細(xì)胞啟動細(xì)胞凋亡程序。

研究者指出，高三尖杉酯堿作為一種已經(jīng)獲批的藥物，其安全性和藥代動力學(xué)在人體中已有一定數(shù)據(jù)支持，這大大加速了其向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的潛力。它可能為治療肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等一系列與衰老相關(guān)的代謝疾病提供全新的策略。但該研究對象僅為小鼠，未來需要嚴(yán)格的臨床試驗來證實其在人體中的有效性和長期安全性。

參考資料：

[1] Eok-Cheon Kim et al, Homoharringtonine exhibits senotherapeutic activity that mitigates diet- and age-associated obesity and insulin resistance and extends lifespan in mice, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-70475-3

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