編輯丨&

為了抵御噬菌體入侵，細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出了超過 250 種已實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的抗病毒防御系統(tǒng)。然而，這些很可能只是冰山一角。傳統(tǒng)的方法——通過分析基因是否與已知防御系統(tǒng)共定位——雖然發(fā)現(xiàn)了許多新系統(tǒng)，但仍受限于同源性搜索和低豐度基因的遺漏。

法國巴斯德研究所的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了三種基于蛋白序列和基因組上下文的大語言模型，實(shí)現(xiàn)了對(duì)抗噬菌體防御系統(tǒng)的大規(guī)模精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。他們的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 12 個(gè)全新的抗噬菌體系統(tǒng)，覆蓋了從大腸桿菌到鏈霉菌的遠(yuǎn)緣細(xì)菌。

相關(guān)研究以「Protein and genomic language models uncover the unexplored diversity of bacterial immunity」為題，于 2026 年 4 月 2 日發(fā)布在《Science》。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv8275

多維度預(yù)測(cè)

在新方法提出之前，「guilt by association」方法確實(shí)推動(dòng)了領(lǐng)域爆發(fā)，但它天然偏向已知家族，也容易把 integrase 等移動(dòng)遺傳元件相關(guān)基因一起帶進(jìn)來。

研究團(tuán)隊(duì)利用已知的防御系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，對(duì) 3.2 萬個(gè)完整細(xì)菌基因組進(jìn)行了注釋。在 1.23 億個(gè)蛋白中，僅 0.4-0.65% 被識(shí)別為抗噬菌體系統(tǒng)的組成部分。但其中不少要被剔除為核心功能或移動(dòng)元件功能。作者據(jù)此指出，僅靠傳統(tǒng)關(guān)聯(lián)法，很多真正的抗噬菌體蛋白都可能被漏掉。

為了捕捉更細(xì)微的基因組上下文信號(hào)，研究者訓(xùn)練了一個(gè) ALBERT 模型（一種輕量級(jí) BERT 變體）。他們將每個(gè)蛋白家族視為一個(gè)「單詞」，將相鄰基因片段視為「句子」，通過預(yù)測(cè)被掩蓋的基因來學(xué)習(xí)細(xì)菌基因組的「語法」。

圖 1：深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)出大量抗噬菌體系統(tǒng)圖譜。

由于全細(xì)菌泛基因組詞匯量巨大（>800 萬家族），他們先聚焦于放線菌門（Actinomycetota）——一個(gè)抗噬菌體防御研究較少的門，使用最常見的 52 萬個(gè)蛋白家族作為詞匯表。ALBERTDF 能夠識(shí)別出那些與已知防御系統(tǒng)共享上下文模式但序列不相似的基因，從而發(fā)現(xiàn)全新的防御系統(tǒng)。但其詞匯表固定，難以擴(kuò)展到整個(gè)細(xì)菌泛基因組。

圖 2：基于上下文的 Transformer 模型可識(shí)別鏈霉菌中的抗噬菌體系統(tǒng)。

上下文模型擅長找新型組織結(jié)構(gòu)，但詞表會(huì)限制它向全細(xì)菌泛基因組擴(kuò)展。于是研究團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向蛋白語言模型 ESM2。他們用已知防御蛋白（正樣本）和非防御蛋白（負(fù)樣本）對(duì) ESM-2 進(jìn)行微調(diào)，得到 ESMDF 分類器。

測(cè)試了不同規(guī)模的 ESM 模型（35M、150M、650M參數(shù)）后，650M 參數(shù)的 ESMDF 表現(xiàn)最佳，在保留的測(cè)試集上達(dá)到了高精度。

它能夠識(shí)別出與已知防御蛋白序列相似度極低（甚至低于交叉驗(yàn)證過濾閾值）的蛋白，表明它可能學(xué)會(huì)了與抗噬菌體功能相關(guān)的更普遍的生化或進(jìn)化特征。然而，單獨(dú)使用 ESMDF 時(shí)，仍會(huì)漏掉那些序列高度分化但上下文特征明顯的防御蛋白。

終極融合模型

前兩種方法各有強(qiáng)項(xiàng)，也各有短板，所以作者最終做了融合模型 GeneCLR。它先用對(duì)比學(xué)習(xí)把同一個(gè)基因的「序列視圖」和「上下文視圖」對(duì)齊：序列視圖來自預(yù)計(jì)算的 ESM-35M 表征，上下文視圖則來自鄰近基因及其相對(duì)位置。

圖 3：GeneCLRDF 整合蛋白質(zhì)和基因組背景用于抗噬菌體防御預(yù)測(cè)。

在測(cè)試集上，GeneCLRDF 達(dá)到了 99% 的精度和 92% 的召回率，顯著優(yōu)于單獨(dú)的 ESMDF 或防御得分。

更重要的是，它能夠識(shí)別出那些在訓(xùn)練時(shí)尚未被發(fā)現(xiàn)、后來才被報(bào)道的新防御系統(tǒng)——在后續(xù)增加的 110 個(gè)系統(tǒng)中，75% 被 GeneCLRDF 正確預(yù)測(cè)。在三個(gè)典型的基因組區(qū)域（防御島、整合子、前噬菌體）中，GeneCLRDF 成功預(yù)測(cè)了大量未被 DefenseFinder 注釋的防御基因。

檢測(cè)細(xì)菌免疫的圖譜

將 GeneCLRDF 應(yīng)用于 32,798 個(gè)細(xì)菌基因組，研究者預(yù)測(cè)出 239 萬個(gè)抗噬菌體蛋白（約占所有蛋白的1.5%，是傳統(tǒng)估計(jì)的三倍），涉及約 61.6 萬個(gè)蛋白家族。其中超過 85% 的蛋白家族從未被 DefenseFinder 或任何現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫注釋過。

通過深度學(xué)習(xí)模型，該團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地描繪了細(xì)菌抗噬菌體防御的龐大「暗物質(zhì)」圖譜。它表明，大多數(shù)細(xì)菌免疫的分子多樣性尚未被表征。團(tuán)隊(duì)已經(jīng)把這套 atlas 做成了可交互資源，并更新了 DefenseFinder 網(wǎng)站，供后續(xù)實(shí)驗(yàn)跟進(jìn)。對(duì)于細(xì)菌免疫研究來說，這更像是一次邊界重繪，而不是一次簡單的補(bǔ)注。

相關(guān)鏈接：https://phys.org/news/2026-04-ai-uncovers-hidden-immune-defenses.html