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蔣紅飛1牛長(zhǎng)凱2
1中國(guó)中藥協(xié)會(huì)兒童健康與藥物研究專業(yè)委員會(huì)委員,云南省微量元素與健康研究會(huì)醫(yī)藥健康教育分會(huì)副主任委員
2 青島市醫(yī)用與食用微生態(tài)制品研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,醫(yī)用微生態(tài)制品開(kāi)發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心
摘要:
兒童濕疹(特應(yīng)性皮炎)是兒童最常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病之一,流行病學(xué)負(fù)擔(dān)顯著,中國(guó)1~7歲兒童患病率達(dá)8%且呈上升趨勢(shì)。其發(fā)病與腸道菌群失衡及“腸-皮軸”免疫交互障礙密切相關(guān)。傳統(tǒng)治療存在安全性、依從性和療效持久性等方面的局限。以酪酸梭菌為代表的產(chǎn)丁酸“基石菌”通過(guò)多靶點(diǎn)機(jī)制發(fā)揮作用:構(gòu)筑腸道屏障、重建微生態(tài)平衡、調(diào)節(jié)免疫與抗炎、調(diào)控腸-皮軸。臨床前研究和成人臨床觀察均提示酪酸梭菌對(duì)濕疹有改善潛力。我國(guó)已于2004年批準(zhǔn)酪酸梭菌制劑作為綠標(biāo)OTC非處方藥上市,為兒童濕疹的微生態(tài)干預(yù)提供了安全便捷的新選擇。
關(guān)鍵詞:兒童濕疹;特應(yīng)性皮炎;基石菌;酪酸梭菌;腸道微生態(tài);丁酸
一、兒童濕疹流行病學(xué)現(xiàn)狀及危害
兒童濕疹(特應(yīng)性皮炎)是兒童最常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病之一,流行病學(xué)負(fù)擔(dān)顯著。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)1~7歲兒童的Meta分析顯示,匯總患病率達(dá)8%,且近十年呈持續(xù)上升趨勢(shì),南方地區(qū)患病率高于北方,家庭過(guò)敏史、被動(dòng)吸煙、養(yǎng)寵物及毛絨玩具等均為重要影響因素[1]。遺傳因素同樣關(guān)鍵,一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)男童濕疹遺傳度達(dá)73.59%,早產(chǎn)、低出生體重、1歲前使用抗生素及父母濕疹史是顯著危險(xiǎn)因素[2]。此外,皮膚菌群失調(diào)與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。
該病對(duì)患兒及家庭造成多重危害。一項(xiàng)國(guó)際橫斷面研究表明,中重度患兒相比輕度患兒,瘙癢、皮膚疼痛和睡眠問(wèn)題更嚴(yán)重,健康相關(guān)生活質(zhì)量顯著受損,缺課天數(shù)更多[4]。由于皮損反復(fù)發(fā)作,患兒常出現(xiàn)自信度降低、害怕社交甚至抑郁癥狀,給家庭帶來(lái)沉重的照護(hù)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3,4]。
二、兒童濕疹的發(fā)病機(jī)制
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圖1 兒童濕疹的發(fā)病機(jī)制
從腸道菌群失衡角度看,兒童濕疹的發(fā)病機(jī)制主要涉及菌群結(jié)構(gòu)紊亂與“腸-皮軸”免疫交互障礙。病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),濕疹患兒的腸道、口腔和皮膚菌群α多樣性均顯著低于健康對(duì)照,三部位菌群的血清素能突觸、花生四烯酸代謝等代謝通路普遍下調(diào),提示濕疹是一種多部位菌群失衡的系統(tǒng)性狀態(tài)[5]。這種失衡表現(xiàn)為有益菌減少,條件致病菌增多,進(jìn)而破壞腸道屏障功能[6,7]。通過(guò)“腸-皮軸”機(jī)制,腸道菌群代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸等產(chǎn)物可通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)影響遠(yuǎn)端皮膚免疫;菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致Th2型免疫應(yīng)答增強(qiáng)、IgE合成增加,并促進(jìn)炎癥因子釋放,從而誘發(fā)或加重皮膚炎癥[6,7]。此外,特定菌株的差異也在發(fā)病中起重要作用,不同有益菌菌株對(duì)宿主氨基酸代謝和PI3K-AKT信號(hào)通路的影響各不相同[6]。綜上,腸道微生態(tài)失衡通過(guò)代謝免疫串?dāng)_驅(qū)動(dòng)了濕疹的發(fā)生發(fā)展。
三、傳統(tǒng)治療策略的局限性
兒童濕疹的傳統(tǒng)治療策略主要包括局部糖皮質(zhì)激素(TCS)、外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(TCI)以及嚴(yán)重時(shí)使用的環(huán)孢素、甲氨蝶呤等系統(tǒng)藥物,但這些方法存在多重局限性。首先,TCS長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致皮膚變薄、萎縮等不良反應(yīng),且患兒皮膚滲透性更高,系統(tǒng)吸收風(fēng)險(xiǎn)增加[8,9]。更重要的是,家長(zhǎng)普遍存在“激素恐懼癥”,對(duì)TCS的擔(dān)憂和不信任顯著降低了治療依從性[9,10]。其次,TCI雖無(wú)激素相關(guān)副作用,但用藥部位燒灼感和瘙癢等不良事件報(bào)告率較高,且美國(guó)FDA曾對(duì)其發(fā)布黑框警告,進(jìn)一步限制了臨床應(yīng)用[9]。當(dāng)局部治療失敗時(shí),環(huán)孢素和甲氨蝶呤被廣泛用于嚴(yán)重病例,然而一項(xiàng)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,這些傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物缺乏針對(duì)兒童的穩(wěn)健證據(jù),且停藥后復(fù)發(fā)率高[11]。由于上述局限,臨床上對(duì)更安全、便捷的新療法需求迫切[12]。總體而言,傳統(tǒng)治療在安全性、依從性和療效持久性方面均面臨明顯挑戰(zhàn)。
四、酪酸梭菌的臨床前/臨床研究及作用機(jī)制
面對(duì)傳統(tǒng)治療的局限,從腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)入手成為新的研究方向。2018年,瑞士蘇黎世大學(xué)Marcel G. A. van der Heijden團(tuán)隊(duì)于《Nature Reviews Microbiology》系統(tǒng)闡述了“基石菌”概念,指出這類菌群雖豐度不高,卻對(duì)微生物群落結(jié)構(gòu)與功能具有不成比例的決定性影響[13]。2024年,美國(guó)微生物科學(xué)院院士趙立平教授團(tuán)隊(duì)于《Cell》發(fā)表研究,提出產(chǎn)丁酸功能的菌群是機(jī)體的核心“基石功能群”,在維持宿主健康中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。2026年,美國(guó)詹姆斯麥迪遜大學(xué)Bisi T. Velayudhan團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)表綜述,明確將以酪酸梭菌為代表的產(chǎn)丁酸菌定義為腸道核心“基石菌”,成為維系宿主穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵微生物類群[15]。
4.1 酪酸梭菌的臨床前研究/臨床研究
那么,酪酸梭菌在濕疹防治中的研究進(jìn)展如何?在臨床前研究中,Yang等(2025)通過(guò)DNFB誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎小鼠模型發(fā)現(xiàn),口服酪酸梭菌可減輕耳腫脹與皮損,減少肥大細(xì)胞浸潤(rùn),其機(jī)制與調(diào)控TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路及改善腸道菌群多樣性相關(guān)[16]。另一項(xiàng)DNCB誘導(dǎo)小鼠AD研究同樣證實(shí),丁酸梭菌能調(diào)節(jié)Th1/Th2與Th17/Treg免疫細(xì)胞亞群平衡,緩解皮膚炎癥[17]。在臨床研究層面,一項(xiàng)針對(duì)成人AD患者的回顧性隊(duì)列研究顯示,含酪酸梭菌的益生菌使用與濕疹發(fā)作頻率降低相關(guān),瘙癢、紅斑等SCORAD指標(biāo)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[18],但該研究對(duì)象為成人,其結(jié)果對(duì)兒童濕疹具有參考價(jià)值但需謹(jǐn)慎外推。此外,酪酸梭菌聯(lián)合吹氧在新生兒尿布皮炎中顯示出較好的療效,可縮短紅斑與糜爛消退時(shí)間[19]。
4.2 酪酸梭菌的作用機(jī)制
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圖2 修復(fù)好的腸粘膜屏障
酪酸梭菌之所以能取得上述顯著的臨床療效,主要源于其多靶點(diǎn)的作用機(jī)制,具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:
1、構(gòu)筑腸屏障
酪酸梭菌通過(guò)強(qiáng)化腸道物理屏障與免疫屏障緩解兒童濕疹。首先,其代謝產(chǎn)生的丁酸作為腸上皮細(xì)胞主要能量來(lái)源,并作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑上調(diào)緊密連接蛋白(Occludin、ZO-1等)表達(dá),降低腸道通透性[20,21]。其次,酪酸梭菌可通過(guò)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路抑制炎癥因子(IL-10、IL-13)表達(dá),修復(fù)受損腸黏膜[16]。此外,研究證實(shí)酪酸梭菌能調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞雙孔鉀通道Trek1,減輕食物過(guò)敏小鼠的腸道屏障損傷[20]。通過(guò)腸-皮軸,腸道來(lái)源的短鏈脂肪酸(尤其是丁酸)進(jìn)入循環(huán)后,可調(diào)控皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞分化和絲聚蛋白表達(dá),增強(qiáng)表皮屏障完整性,從而限制過(guò)敏原致敏[22]。綜上,酪酸梭菌從能量供給、緊密連接修復(fù)、免疫信號(hào)調(diào)控到跨器官屏障保護(hù),多維度構(gòu)筑了“腸-皮”協(xié)同的防御網(wǎng)絡(luò)。
2、重建腸道微生態(tài)平衡
酪酸梭菌通過(guò)重建腸道微生態(tài)平衡緩解兒童濕疹。濕疹患兒常表現(xiàn)為腸道菌群多樣性降低、有益菌減少而條件致病菌增多[16,23]。酪酸梭菌進(jìn)入腸道后,一方面通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制有害菌的定植與增殖,為有益菌創(chuàng)造生長(zhǎng)空間,從而逐步恢復(fù)菌群的多樣性與豐度[16,23];另一方面,其代謝產(chǎn)生的大量短鏈脂肪酸(尤其是丁酸)可降低腸道局部pH值,進(jìn)一步抑制耐酸能力較差的致病菌,優(yōu)化微生態(tài)環(huán)境[16,23]。通過(guò)“腸-皮軸”,重建后的健康腸道菌群及其代謝產(chǎn)物(如丁酸)可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),影響皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞分化和屏障功能,從而減輕濕疹的皮膚炎癥[24]。綜上,酪酸梭菌通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制、代謝調(diào)控及微生態(tài)優(yōu)化,多維度重建腸道微生態(tài)平衡,為濕疹防治提供了微生態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。
3、調(diào)節(jié)免疫與抗炎作用
酪酸梭菌通過(guò)調(diào)控免疫信號(hào)通路和恢復(fù)Th1/Th2平衡發(fā)揮抗炎作用。在信號(hào)通路層面,Yang等(2025)通過(guò)DNFB誘導(dǎo)的AD小鼠模型發(fā)現(xiàn),口服酪酸梭菌可激活TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路,抑制炎癥因子IL-10和IL-13的表達(dá),同時(shí)減少肥大細(xì)胞及炎性細(xì)胞浸潤(rùn),從而緩解皮膚炎癥[16]。在免疫平衡層面,王梓寧等(2025)利用DNCB誘導(dǎo)的AD小鼠模型證實(shí),丁酸梭菌能調(diào)節(jié)Th1/Th2與Th17/Treg免疫細(xì)胞亞群的平衡,糾正Th2優(yōu)勢(shì)應(yīng)答,降低血清IgE水平[17]。此外,一項(xiàng)基于TriNetX數(shù)據(jù)庫(kù)的成人AD回顧性隊(duì)列研究顯示,含酪酸梭菌的益生菌使用與瘙癢(HR=0.372)、紅斑(HR=0.065)等SCORAD指標(biāo)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān),提示其通過(guò)免疫調(diào)節(jié)減少濕疹發(fā)作頻率[18]。綜上,酪酸梭菌通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵免疫信號(hào)通路及免疫細(xì)胞亞群,發(fā)揮抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用,為濕疹防治提供了理論依據(jù)。
4、調(diào)控腸-皮軸
酪酸梭菌通過(guò)“腸-皮軸”實(shí)現(xiàn)從腸道到皮膚的跨器官調(diào)控,緩解兒童濕疹。腸道菌群失衡可導(dǎo)致腸道屏障受損(“腸漏”),促使過(guò)敏原及炎性因子進(jìn)入循環(huán),進(jìn)而加劇皮膚炎癥[3,22]。2025年最新研究顯示,酪酸梭菌代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(尤其是丁酸)可通過(guò)血液循環(huán)遠(yuǎn)程調(diào)控皮膚免疫微環(huán)境[22]。一方面,丁酸激活腸上皮GPR41/GPR43受體,誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化,抑制Th2型炎癥應(yīng)答[22];另一方面,腸道來(lái)源的SCFAs可改變表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的線粒體代謝,促進(jìn)絲聚蛋白等屏障相關(guān)蛋白表達(dá),增強(qiáng)表皮完整性[22,25]。此外,健康的腸道菌群狀態(tài)有助于維持皮膚共生菌的穩(wěn)態(tài),抑制條件致病菌的定植,從而減輕濕疹皮損[3,25]。綜上,酪酸梭菌通過(guò)修復(fù)腸道屏障、產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)性SCFAs及重塑皮膚菌群,在腸-皮軸多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮協(xié)同保護(hù)作用。
五、總結(jié)
綜上所述,兒童濕疹患病率高、危害大,傳統(tǒng)治療存在安全性、依從性及療效持久性等局限。腸道基石菌酪酸梭菌,通過(guò)構(gòu)筑腸屏障、重建微生態(tài)平衡、調(diào)節(jié)免疫抗炎及調(diào)控腸-皮軸等多靶點(diǎn)機(jī)制,展現(xiàn)出防治兒童濕疹的獨(dú)特潛力。臨床前研究與成人臨床觀察已初步驗(yàn)證其有效性,提示酪酸梭菌對(duì)濕疹及相關(guān)皮炎有改善潛力。當(dāng)前,歐美國(guó)家對(duì)于基石菌的研究仍處于實(shí)驗(yàn)室和臨床研究階段,而我國(guó)早在二十多年前就已實(shí)現(xiàn)酪酸梭菌的產(chǎn)業(yè)化——酪酸梭菌制劑被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為新藥,現(xiàn)已作為綠標(biāo)非處方藥全面上市[26],為兒童濕疹的微生態(tài)干預(yù)提供了安全、便捷且可及的有效選擇。
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