▎追溯

默沙東引進PD1/VEGF，幾乎成了行業里喜聞樂見的笑話，前腳還在質疑，后腳接著買入。默沙東對于PD1/VEGF，最終也秉承了寧可買錯，不可放過的思路。

默沙東首席醫學官Eliav Barr 博士在 ASCO 2024 會議期間接受 Fierce Pharma 采訪時（問到AK112）表示：“這對患者來說是個好消息，或者可能是另一種 [治療] 選擇。”“問題在于，”Eliav Barr繼續說道，“已經有大量數據研究 VEGF 抑制劑在肺癌中的作用。而且我們已經對 [Keytruda] 的 VEGF 抑制進行了大量研究。在我們的許多研究中，PFS 呈陽性，包括肺癌。但 [總體生存率] 難以顯示出優勢。”

隨后在不久，引進了禮新的PD1/VEGF，整個交易非常迅速。

對于PD1/VEGF的期待，如今更多的是在鱗狀非小細胞肺癌的數據，以及一線聯用ADC。前者可能是在未來較短時間能夠看到的，而聯用ADC，需要更精細化的臨床探索。

在禮新授權其 PD-1×VEGF 雙特異性抗體一年多之后，Merck & Co.終于公布了該抗體的首批臨床數據。這些數據表明，該藥物在非小細胞肺癌中的安全性和療效與當前領先產品大致相當。

正如默沙東所稱，這些結果顯示出“早期令人鼓舞的抗腫瘤活性”。該 PD-1×VEGF 雙抗（代號 MK-2010）在11例既往未經治療的 PD-L1 陽性非小細胞肺癌患者中，實現了55%(6/11)的未確認客觀緩解率（ORR）。這些結果來自一項中國開展的 I/II 期臨床試驗。

這些研究結果以海報形式在American Association for Cancer Research（AACR）年會上公布，來源于該研究中兩個隨機補充隊列之一中，20 mg/kg、每三周一次給藥方案的數據。此外，在30 mg/kg劑量組中，9名患者的未確認ORR為44%。

這批初步數據初步展示了默沙東在一場高風險競爭中的位置——即開發下一代腫瘤免疫治療“基石療法”，以替代其重磅暢銷藥Keytruda，不過目前來看，步履維艱。與其他大型制藥公司已針對其 PD-(L)1×VEGF 候選藥物啟動積極的臨床開發計劃不同，默沙東在與LaNova Medicines（現隸屬于Sino Biopharm）達成全球授權協議約16個月后，仍對整體開發策略保持謹慎表態。

一位默沙東發言人在接受媒體采訪時表示：“目前披露臨床開發計劃仍為時尚早，但我們將利用強大的腫瘤研發項目中獲得的洞見，來判斷 MK-2010 無論作為單藥還是在多種聯合治療方案中，在哪些場景下能為患者帶來最大獲益。”

從ORR數據來看，MK-2010的表現與多款競品相當，例如Akeso和Summit Therapeutics開發的首創藥物 ivonescimab，在 Harmoni-2 中國 III 期試驗中報告約50%的ORR；BioNTech與Bristol Myers Squibb開發的 PD-L1×VEGF 雙抗 pumitamig，在一小部分非鱗狀 NSCLC 患者中達到47%；以及Pfizer與3SBio的 PF-08634404（SSGJ-707），在早期 II 期研究中，10 mg/kg 和 20 mg/kg 劑量分別達到62%和55%的ORR。

不過，由于樣本量較小且數據尚處早期階段，尤其是各研究中非鱗狀與鱗狀患者比例，以及 PD-L1 低表達與高表達患者分布不同，目前尚無法得出明確結論。

更詳細的數據

在既往接受過治療的患者中，20 mg/kg 劑量的 MK-2010 在22名患者中實現18%的ORR，而30 mg/kg 劑量在23名患者中實現22%的ORR。需要注意的是，這些ORR數據同樣均為未確認結果。

總體來看，非小細胞肺癌補充隊列共納入72名患者，而劑量遞增隊列納入40名患者。后者評估了 MK-2010（亦稱 LM-299）在0.30 mg/kg 至40 mg/kg不同劑量水平下的表現，給藥頻率為每兩周一次或每三周一次。

截至2025年12月25日的數據截止時點，劑量遞增隊列的隨機化后中位隨訪時間為7.9個月，而隨機補充隊列為3.3個月。

在安全性方面，共報告了兩例劑量限制性毒性（DLT）：其中包括在30 mg/kg補充隊列中出現的一例3級蛋白尿（尿中蛋白異常增多），以及在劑量遞增隊列中3 mg/kg劑量下出現的一例3級咯血（咳血）。不過，目前尚未達到最大耐受劑量（MTD）。

蛋白尿是VEGF抑制相關的一種常見“靶點相關”副作用。在Akeso開展的 Harmoni-2 研究中，蛋白尿是 ivonescimab 最常見的治療相關不良事件（TRAE），在20 mg/kg、每三周一次給藥方案下發生率為32%，其中3%為3級及以上。

在 MK-2010 的20 mg/kg補充隊列中，蛋白尿發生率為17%，且未出現3級及以上病例；相比之下，30 mg/kg隊列中蛋白尿發生率為24%，其中包含部分3級事件。

高血壓作為另一種與VEGF抑制相關的耐受性問題，在兩個補充隊列中的發生率分別為23%和19%，其中接近但低于10%的病例為3級。

相比之下，在 Harmoni-2 研究中，ivonescimab 的治療相關高血壓發生率為16%，其中5%為3級及以上。

出血是一個重要的安全性關注點，傳統上限制了VEGF抑制劑在鱗狀非小細胞肺癌中的單獨使用。不過，在 PD-(L)1×VEGF 雙特異性抗體構建下，這一問題似乎更可控。具體而言，對于 MK-2010，在20 mg/kg補充隊列中，23%的患者出現出血事件，但未見3級或以上嚴重病例。

而在30 mg/kg補充隊列中，16%的患者出現出血事件，其中包括1例4級咯血和1例5級（死亡）咯血。

除咯血外，高劑量組還出現了其他導致死亡的不良事件，包括3例肺炎和1例膽汁淤積性黃疸；而20 mg/kg隊列中也有1例因呼吸衰竭導致的死亡。

根據海報數據，研究者評估認為上述5例死亡均與 MK-2010 無關。

總體來看，3級或以上治療期間出現的不良事件（TEAEs）發生率分別為：20 mg/kg補充隊列為23%，30 mg/kg隊列為49%，而劑量遞增隊列中MK-2010為53%。

3級或以上治療相關不良事件（TRAEs）發生率分別為17%、27%和40%，其中劑量遞增組有1例因此導致停藥。

相比之下，在 Harmoni-2 研究中，ivonescimab 的3級及以上TRAEs發生率為22%；接受Akeso/Summit Therapeutics藥物治療的患者中，有3例（2%）因不良事件而永久停藥。

需要注意的是，MK-2010的安全性數據同時包含初治患者和既往接受過治療的患者，而ivonescimab的數據則完全來自一線治療人群。

一位Merck & Co.發言人表示：“我們對MK-2010在這些結果中顯示出的早期臨床活性信號以及可控的安全性特征感到鼓舞。”

該發言人還補充稱，MK-2010在兩個補充隊列中表現出相似的療效，“但在20 mg/kg劑量組中具有更優的安全性和耐受性特征”。

“這些數據支持進一步探索MK-2010作為單藥治療以及在多種聯合治療方案中的應用，”該發言人表示。

與Summit Therapeutics/Akeso、Bristol Myers Squibb/BioNTech以及Pfizer/3SBio已開展多項關鍵性（III期）臨床試驗形成鮮明對比的是，默沙東目前尚未公布MK-2010的任何III期研究計劃。

作為該領域的領先者，Summit Therapeutics已基于III期 Harmoni 研究中結果不一的數據，向FDA提交了 ivonescimab 用于 EGFR 突變非小細胞肺癌的上市申請；同時，公司正等待 III期 Harmoni-3 研究中一線鱗狀NSCLC隊列的中期無進展生存期（PFS）數據讀出。

與此同時，Bristol Myers Squibb與BioNTech圍繞 pumitamig 啟動的關鍵性臨床試驗，已覆蓋多個一線治療適應癥，包括非小細胞肺癌、廣泛期小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、腎癌、結直腸癌、胃癌、肝癌以及頭頸癌等。

在2025年7月底完成與3SBio的授權合作后，Pfizer已在去年年底前啟動了3項 PF-08634404 的III期臨床試驗，并計劃在今年6月前再啟動5項研究。

相比之下，Merck & Co.在這一領域進展相對緩慢，也引發了外界對其在 PD-1×VEGF 賽道投入程度的質疑，尤其是在其將大量資源投入到與Kelun-Biotech合作開發的 TROP2 ADC 藥物 sac-TMT 的龐大III期臨床項目（目前已達17項試驗）之際。

（以上來自于fiercebiotech）

PD1/VEGF并未解決K藥耐藥問題，在默沙東的視野里，曾經又做過大量的PD1抗體聯用VEGF的嘗試，并未成功，所以始終還是以謹慎的態度來面對這個管線。

但VEGF加入毫無疑問對于PFS和ORR提高是有顯著作用的，但不可避免的要面臨OS的挑戰。

很難成為真正的二代PD1，從另一個角度來說。

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