默沙東/衛材“王炸”III期折戟

默沙東的Welireg（貝組替凡）在難治性和早期腎癌二線和輔助治療兩項試驗中接連告捷之后，外界對這款重磅候選藥進軍一線治療便寄予了厚望。然而公司披露的III期Litespark-012結果顯示，在晚期腎透明細胞癌（ccRCC）一線治療中，于Keytruda（帕博利珠單抗）聯合Lenvima（侖伐替尼）方案基礎上加用Welireg，無論是無進展生存期還是總生存期均未顯示出改善。默沙東和衛材這款“王炸組合”最終折戟于3期。

“必勝局”變“驚天雷”

貝組替凡是全球首個HIF-2α抑制劑，通過選擇性阻斷HIF-2α與HIF-1β形成轉錄復合體，抑制VHL-HIF信號通路下游VEGF等促血管生成基因表達，從而干預腫瘤缺氧驅動的血管生成與細胞增殖過程。

貝組替凡基礎信息

來源：Pharma ONE藥物研發大數據平臺，中國醫藥工業信息中心

該藥于2021年首次獲FDA批準用于VHL病，2023年底正式進軍腎癌治療，2025全球銷售額達7.16億美元，同比增幅41%。

2024年11月，NMPA批準貝組替凡片（國藥準字HJ20240135）上市。適用于治療不需要立即手術治療的von Hippel-Lindau病相關腎細胞癌、中樞神經系統血管母細胞瘤或胰腺神經內分泌腫瘤的成人患者。

貝組替凡獲批信息

來源：Pharma ONE藥物研發大數據平臺，中國醫藥工業信息中心

2025年ESMO大會上，KEYMAKER-U03研究的子研究03A曾讓整個泌尿腫瘤圈為之振奮。在評估多種帕博利珠單抗三聯療法的傘式研究中，貝組替凡+帕博利珠單抗+侖伐替尼的三聯組合交出了一份驚艷的答卷：客觀緩解率78%，完全緩解率達12.5%（接近標準雙藥方案的兩倍），中位無進展生存期長達31.8個月，比對照組26.3個月顯著延長，疾病進展或死亡風險降低了55%（HR=0.45）。當時，業內幾乎一致認為，HIF-2α抑制劑的加入將為一線腎癌治療掀開新篇章甚至終結腎癌化療時代。

然而，III期LITESPARK-012試驗結果無疑給這個猜想潑了一頭冷水。該試驗旨在評估針對晚期RCC患者的一線聯合治療方案，具體包括兩種組合：其一是三聯療法，由默沙東的抗PD-1療法帕博利珠單抗、衛材的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼以及默沙東同類首創的HIF-2α抑制劑貝組替凡共同組成；另一方案則評估了MK-1308A（即帕博利珠單抗與在研抗CTLA-4抗體quavonlimab的復方制劑）聯合侖伐替尼的效果。兩種聯合方案均與帕博利珠單抗聯合侖伐替尼方案進行對比。

結果顯示，上述兩種聯合方案在一線治療晚期RCC患者時均未能達到無進展生存期和總生存期這兩項雙主要終點。聯合方案的安全性特征與此前各項研究中觀察到的單藥及帕博利珠單抗聯合侖伐替尼方案的安全性特征基本一致。

三聯方案的失敗，源于貝組替凡作為“加法項”未能帶來足夠寬的療效增量；而CTLA-4組合的失利，則再次印證了Exelixis Cosmic-313研究已經發出的警告——在PD-1的強勢底盤上疊加CTLA-4抑制劑，非但不能線性提升療效，反而可能因毒性疊加而適得其反。

聯合用藥背后的“加法陷阱”

在VHL綜合征相關腎癌中，貝組替凡幾乎改寫了這個罕見病種的診療格局。而在更廣闊的散發性ccRCC中，HIF-2α通路的驅動地位同樣無可爭議——約90%的ccRCC存在VHL基因失活導致的HIF累積。

從機制上講，把HIF-2α抑制劑推到一線，疊加PD-1和VEGFR-TKI，邏輯上是成立的，但Litespark-012的失敗提示我們，“加法”并不總能換來“乘數效應”。因為并非所有靶點疊加都能線性提升療效，毒性疊加、藥物拮抗、生物標志物篩選缺失，都可能在III期階段讓精心設計的組合拳打空。

其次是腎癌一線治療的“內卷”或許已經觸及“天花板”。現有的PD-1+TKI雙聯方案已經將PFS推到了20-24個月、OS推到了50個月以上的高位。這是什么概念？放在十年前，晚期腎癌一線治療的中位PFS不過8-11個月（舒尼替尼時代）。如今，這個數字已經翻了兩倍多。任何新增藥物要在統計學上“打贏”，不僅需要實打實的療效增益，還需要這個增益幅度足夠大、足夠持續，才能穿過統計學周期。

更關鍵的是，Litespark-012的樣本量高達1688例。在如此大的樣本量下，早期研究中觀察到的PFS優勢很可能被“稀釋”——因為隨著樣本擴大，患者群體的異質性增加，三聯方案的增量獲益在不同亞組中表現不一，最終導致整體效應不顯著，使二線期的驚艷信號在一線遭遇“均值回歸”。

對于衛材而言，侖伐替尼在K藥的護航下已經成為一線ccRCC的黃金標準之一，任何三聯方案的失敗都是對這一標準地位的變相確認。而對于默沙東，貝組替凡是其寄予厚望的“重磅接班產品”，需要一個一線適應癥來將其銷售預期推上高位。LITESPARK-012的失利，讓貝組替凡從“潛在標準治療基石”退回到“重要但非顛覆性的補充角色”。這次，默沙東終究沒能從“PD-1+TKI”的黃金底盤中榨出額外收益。

值得注意的是，默沙東強調，LITESPARK-012的失敗不影響貝組替凡在其他LITESPARK項目中的推進，包括與衛材聯合開展的研究。此外，基于LITESPARK-011的二線適應癥申請正在FDA審評中。

“王炸組合”一線折戟，給正在追趕的Arcus及其HIF-2α抑制劑casdatifan也提了個醒。現在回頭看，吉利德去年放棄casdatifan的選擇權，或許不完全是“短視”。

腫瘤藥物的開發從來不是簡單的升級打怪，在PD-1和TKI已經筑起的高臺之上，下一波突破或許不在“加法”，而在“減法”——找到那些真正能從強化治療中獲益的亞群，讓剩下的人免于過度治療。

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