北京
痘病毒科（Poxviridae）是一類重要的人獸共患病原體，猴痘病毒、牛結節性皮膚病病毒等持續威脅公共衛生與畜牧養殖業安全。自噬（autophagy）是一種在進化上具有保守性的、多步驟的細胞內生物學過程，它參與了眾多生理和病理過程，包括對病毒感染的防御。然而，痘病毒如何操控宿主自噬通路、阻斷自噬流（autophagic flux）以利于自身復制，長期以來尚未明確。同時，減毒痘苗病毒株MVA在多數哺乳動物細胞中復制受限的分子基礎，也有待進一步完善。
近日，中國農業大學動物醫學院動物疫病快速診斷技術實驗室、獸醫公共衛生安全全國重點實驗室在微生物學權威期刊PLoS Pathogens上在線發表了題為Poxvirus A52 Protein Subverts Autophagy Flux by Blocking Autophagosome–Lysosome Fusion to Promote Viral Replication的研究論文。該研究首次闡明痘病毒關鍵蛋白A52通過蛋白酶體途徑降解宿主限制因子SNAP29從而抑制自噬體 溶酶體融合，實現 不完全自噬 逃逸抗病毒防御的分子機制，為解析痘病毒復制調控、宿主限制及減毒疫苗安全機制提供了全新理論框架。
研究團隊以痘苗病毒VACV-WR與減毒株MVA為對比模型，系統解析痘病毒感染對宿主自噬的調控差異。研究發現，VACV可誘導自噬發生，但顯著阻斷自噬體與溶酶體融合，造成不完全自噬；而MVA無法阻斷該融合步驟，自噬流完整，導致其在人源細胞中復制受限。藥理學抑制晚期自噬或敲除自噬基因ATG3和ATG7，可顯著增強MVA在A549細胞中的復制能力，提示完整自噬流是限制MVA復制的重要屏障。
通過基因組比較與功能篩選，研究團隊鑒定出VACV A52蛋白是阻斷自噬體 溶酶體融合的核心因子。MVA基因組中缺失A52，將A52回補至MVA后，可恢復阻斷自噬流的能力并提升復制效率。機制研究表明，A52直接結合宿主SNARE復合物核心蛋白SNAP29的SNARE結構域，通過蛋白酶體途徑促進SNAP29泛素化降解，破壞STX17-SNAP29 VAMP8相互作用，阻斷自噬小體和溶酶體的膜融合，抑制完整自噬流。此外，A52同時干擾HOPS復合物組分VPS39與Rab7的結合，進一步削弱自噬體 溶酶體的融合效率。
該研究首次證實SNAP29是MVA及VACV-WR-ΔA52的新型宿主限制因子。在人源A549細胞中，敲低SNAP29可使MVA復制提升近10倍；而過表達SNAP29則顯著抑制MVA與VACV-WR ΔA52復制，對VACV-WR無明顯影響。這一發現將SNAP29與實驗室前期發現的ZAP、FAM111A宿主限制性因子并列，完善了MVA宿主范圍受限的分子網絡。
更具重要意義的是，A52此前被報道為免疫調控蛋白，可抑制NF κB信號通路；本研究拓展其全新功能-自噬流拮抗因子，揭示痘病毒通過免疫逃逸與自噬抑制雙重策略保障高效復制。該機制為猴痘病毒、牛結節性皮膚病病毒等重要病原的防控提供重要參考價值。該成果不僅深化了大型DNA病毒與宿主自噬互作的科學認知，也為開發廣譜抗痘病毒藥物、優化減毒疫苗載體提供了全新策略與分子靶標。
中國農業大學動物醫學院為該論文的第一完成單位，牛康博士為論文第一作者，中國農業大學動物醫學院彭辰教授為本文通訊作者。該研究依托獸醫公共衛生安全全國重點實驗室完成，得到了十四五國家重點研發計劃（2021YFD1800700）、現代農業產業技術體系-國家奶牛產業技術體系（CARS-36，奶牛場生物安全與綜合防控）和國家自然科學基金面上項目（32172822）等項目的資助。
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1014137
本期編輯：Double
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