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熱應激的“記憶”藏在下丘腦？Cell最新研究揭示皮膚-下丘腦軸如何加劇肥胖

作者：MSHK

全球氣候變暖導致高溫熱浪頻發，熱應激相關的慢性健康問題日益突出。既往研究發現，急性熱應激可短暫提升能量消耗，但長期反復熱應激與肥胖、胰島素抵抗等代謝異常的關聯機制尚不明確。下丘腦作為體溫與能量平衡的核心調控中樞，其星形膠質細胞能否通過表觀遺傳修飾 “記住” 熱應激刺激，進而驅動代謝紊亂，一直是領域內未解難題。

4月21日，我國學者中南大學湘雅醫院羅湘杭教授、黃燕副研究員及山東第一醫科大學附屬省立醫院趙家軍教授作為共同通訊作者，在國際頂級期刊《Cell》發表重磅研究，首次揭示一條全新的皮膚-下丘腦調控軸，闡明熱應激通過皮膚信號重塑下丘腦星形膠質細胞表觀遺傳記憶，誘發內臟脂肪堆積與代謝損傷，并證實維生素A可阻斷這一過程，為全球變暖背景下肥胖防控提供全新策略。

圖1 文獻截圖

熱應激如何“刻”進身體，讓人更易發胖

1、動物實驗：熱應激后的老鼠，吃高脂飲食更容易胖

研究者建立了一套精細的小鼠熱應激模型：將8周齡雄性小鼠每天在37℃環境中暴露6小時，持續1周。之后讓小鼠在室溫下“靜息”2周，待血糖和應激激素完全恢復正常水平，再開始喂養高脂飲食。結果令人驚訝：經歷過熱應激的小鼠，在進食高脂飲食后體重增長更快、脂肪堆積更嚴重、糖耐量和胰島素抵抗也更差。而且這種“代謝記憶”至少可持續8周——即使熱應激結束兩個月后再吃高脂飲食，影響依然存在。更關鍵的發現是，熱應激小鼠的脂肪組織中去甲腎上腺素水平顯著降低，脂肪分解能力下降，能量消耗減少，呼吸交換率升高（意味著身體更依賴糖而不是脂肪供能）。這說明熱應激通過削弱交感神經對脂肪組織的調控，從根本上改變了機體的能量代謝偏好。

為了驗證這一現象在人類中是否存在，研究團隊在湖南長沙招募了342名外賣騎手，在夏季前后追蹤他們的代謝指標。結果顯示，高溫（33-36.9℃）累積暴露時間越長，體重、體重指數和腹內脂肪面積的長期增加越明顯；而極端高溫（≥37℃）暴露還與腰圍、空腹胰島素和胰島素抵抗指數升高顯著相關。這為“熱應激促發代謝紊亂”提供了直接的人群證據。

2、下丘腦中的“熱記憶”：一類特殊的星形膠質細胞

熱應激的信號如何從皮膚傳遞到大腦并留下持久印記？研究者對小鼠下丘腦進行了單細胞測序，發現熱應激后一類表達“富含亮氨酸重復序列蛋白7”的星形膠質細胞顯著增多，并且在靜息2周后依然維持在高水平。這類細胞主要集中在下丘腦的室旁核，而非其他核團。通過染色質可及性測序，研究者發現熱應激誘導了超過3000個染色質開放區域的持久改變，這些區域與伽馬氨基丁酸能突觸和鈣信號通路相關。這些“開放”的染色質區域在熱應激后4周內持續存在，但到8周左右逐漸關閉——說明熱記憶會隨時間衰減。

然而，如果小鼠在8周后再次接受熱應激，這些星形膠質細胞會表現出更強的“記憶召回”效應，染色質開放程度更高，隨后吃高脂飲食時的代謝紊亂也更嚴重。將熱應激后分離出的“富含亮氨酸重復序列蛋白7陽性”星形膠質細胞移植到正常小鼠的下丘腦室旁核，足以讓后者在吃高脂飲食時出現類似的代謝異常——脂肪分解下降、能量消耗減少、體重增加。反之，特異性清除這群星形膠質細胞，則可阻斷熱應激的代謝惡果。

3、皮膚發出的信號：激肽釋放酶相關肽酶14是關鍵信使

那么，熱應激如何“通知”下丘腦？研究者發現，熱應激時皮膚中一種叫做“激肽釋放酶相關肽酶14”的蛋白酶顯著升高，并進入血液循環。將熱應激小鼠的血清注射到正常小鼠體內，可誘導后者下丘腦中“富含亮氨酸重復序列蛋白7陽性”星形膠質細胞增多，并使其在后續高脂飲食中表現代謝異常。如果事先將血清中的激肽釋放酶相關肽酶14去除，則效應消失。進一步實驗證實，該酶由皮膚角質細胞產生，其受體是星形膠質細胞表面的“細胞黏附分子L1樣蛋白”。

兩者結合后，通過一種叫做“alkB同源物1”的去甲基化酶，調控星形膠質細胞中“單胺氧化酶B”基因的N6-甲基腺嘌呤修飾，從而上調單胺氧化酶B的表達。單胺氧化酶B是星形膠質細胞中合成伽馬氨基丁酸的關鍵酶，其表達上調導致抑制性神經遞質伽馬氨基丁酸釋放增加，進而抑制鄰近的催產素神經元活性。升高的伽馬氨基丁酸被釋放到周圍，抑制鄰近的催產素神經元。催產素神經元被抑制后，通過交感神經通路減少對白色脂肪組織的去甲腎上腺素供應，最終導致脂肪分解受阻、內臟脂肪堆積。

4、維生素A：阻斷“皮膚-下丘腦軸”的潛在干預

既然激肽釋放酶相關肽酶14是啟動這一有害軸的關鍵分子，那么能否抑制它的產生？研究發現，維生素A（視黃醇棕櫚酸酯）可顯著降低熱應激下皮膚角質細胞中激肽釋放酶相關肽酶14的表達和分泌。在熱應激小鼠中口服維生素A，能有效防止下丘腦星形膠質細胞的表觀遺傳改變，阻斷后續的代謝功能紊亂。

在人群中也開展了小規模隨機雙盲對照試驗：59名外賣騎手在夏季每天口服5000國際單位維生素A或安慰劑，持續4個月。結果顯示，維生素A組騎手的體重指數增幅顯著低于安慰劑組，腰圍、腹內脂肪面積、空腹胰島素及胰島素抵抗指數均顯著改善。這提示維生素A補充可能成為對抗熱應激相關代謝問題的低成本策略。

圖2 維生素A降低熱應激暴露下人體內的KLK14水平，并緩解代謝功能障礙

結語

這項研究首次揭示了“皮膚-下丘腦-脂肪”軸在熱應激誘導代謝功能障礙中的核心作用。熱應激通過皮膚分泌激肽釋放酶相關肽酶14，作用于下丘腦室旁核的一類特殊星形膠質細胞，通過表觀遺傳重編程建立持久“熱記憶”，抑制催產素神經元-交感神經通路，最終削弱脂肪分解、促進內臟肥胖。更重要的是，研究發現口服維生素A這種安全、廉價的干預手段，已在動物和初步人群中顯示出保護效果。隨著全球變暖加劇，這項研究為應對氣候變化的代謝健康挑戰提供了新思路。

參考文獻：

[1] Zhou HY, Feng X, Wen J, et al. A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction[J]. Cell, 2026, 189(12): 2677-2694.

本文來源：醫學界肥胖頻道

責任編輯：蕾蕾

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