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終結(jié)‘無藥可對因’歷史，走進‘靶向治療可期’時代，阿夫凱泰3期研究攻克非梗阻性肥厚型心肌病！

對于非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者而言，2026年5月5日是一個值得銘記的日子。

就在這一天，Cytokinetics公司公布了ACACIA-HCM 3期臨床試驗的陽性頂線結(jié)果 [1] 。研究顯示，在nHCM患者中，阿夫凱泰（aficamten）在峰值攝氧量（pVO 2 ）及堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ-CSS）評分改善方面均顯著優(yōu)于安慰劑。這是有史以來第一個在nHCM人群中達成雙重主要終點的3期臨床試驗，意味著長期以來“無藥可對因”的nHCM，終于看到了治療的曙光。

一次“精準入組”的研究設(shè)計

ACACIA-HCM（Assessment Comparing Aficamten to Placebo on Cardiac Endpoints In Adults with Non-Obstructive HCM）是一項全球多中心隨機（1:1）、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵性3期臨床試驗，旨在評估阿夫凱泰相較于安慰劑，在有癥狀nHCM成人患者中的療效。研究共納入516例癥狀性nHCM患者，主要治療期長達72周。

★入組關(guān)鍵標準：靜息左心室流出道壓差<30mmHg和Valsalva動作后左心室流出道壓力階差（LVOT-G）<50mmHg；左室射血分數(shù)（LVEF）≥60%；心肺運動試驗pVO 2 ≤預(yù)測值的90%；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）≥300pg/mL；紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ或Ⅲ級；KCCQ-CSS≤85分。

?給藥方案：每位患者根據(jù)超聲心動圖指導(dǎo)接受最多三次遞增劑量的阿夫凱泰或安慰劑。阿夫凱泰5mg起始，每日一次，在第2、4和6周，參與者接受超聲心動圖檢查以確定是否將劑量遞增至10、15或20mg。僅當參與者LVEF≥60%時才進行劑量遞增。未達到遞增標準的參與者繼續(xù)相同劑量，如果LVEF<50%則降低劑量。

終點設(shè)計采用雙主要終點策略，同步評估主觀癥狀與客觀功能兩個維度：

• KCCQ-CSS：基線至第36周變化，反映患者癥狀負擔(dān)與生活質(zhì)量；

• pVO 2 ：基線至第36周變化，作為心肺運動能力的客觀標準。

研究結(jié)果：主要終點全面達標，一錘定音

ACACIA-HCM研究交出了一份令人滿意的答卷：

雙主要終點

ACACIA-HCM 研究的兩項主要終點均獲得陽性結(jié)果：自基線至第 36 周，阿夫凱泰組KCCQ-CSS評分相較于基線改善11.4分，相較于安慰劑組顯著改善3.0分（p=0.021）；阿夫凱泰組pVO 2 相較于基線改善0.64mL/kg/min，相較于安慰劑組顯著改善0.67 mL/kg/min（p=0.003）（第36周，表1，圖1）

表1：研究主要終點結(jié)果

*LSM = 最小二乘均值；CI = 置信區(qū)間

圖1：KCCQ-CSS和pVO 2 結(jié)果

注：KCCQ-CSS隨時間變化圖顯示，阿夫凱泰組在滴定期（前8周）迅速與安慰劑組拉開差距，組間差由第24周的Δ4.9逐步持續(xù)，至第36周達主要終點，延長隨訪至第72周時擴大，獲益隨時間穩(wěn)步累積。pVO 2 數(shù)據(jù)圖同樣清晰：安慰劑組pVO 2 輕微降低（LSM -0.03mL/kg/min），阿夫凱泰組顯著改善（LSM +0.64mL/kg/min），組間差異0.67mL/kg/min（p=0.003）。

關(guān)鍵次要終點

NYHA心功能分級改善、通氣效率與pVO 2 復(fù)合z評分、NT-proBNP三項關(guān)鍵次要終點均達到具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善（p<0.001）。

安全性

治療完成率在阿夫凱泰組和安慰劑組中相似（分別為88.4%和90.3%）。LVEF<50%的發(fā)生率在阿夫凱泰組為27例（10%），在安慰劑組為2例（1%）。阿夫凱泰組中有2例參與者發(fā)生了與LVEF<50%相關(guān)的心力衰竭嚴重不良事，3%的參與者因LVEF<40%而中斷治療。

機制解析，阿夫凱泰的破局之道

能夠打破nHCM治療困局，需從阿夫凱泰的作用機制說起。

阿夫凱泰是第二代心肌肌球蛋白抑制劑（CMI），直接與心肌肌球蛋白頭部馬達結(jié)構(gòu)域變構(gòu)位點結(jié)合，抑制磷酸鹽的釋放，穩(wěn)定肌球蛋與肌動蛋白弱結(jié)合構(gòu)象，阻斷其向強結(jié)合產(chǎn)力狀態(tài)轉(zhuǎn)變，從而減少進入產(chǎn)力階段的“可用肌球蛋白”比例，以劑量依賴性方式下調(diào)肌節(jié)產(chǎn)力，精準靶向HCM的核心病理生理機制 [2] 。

與第一代CMI瑪伐凱泰相比，阿夫凱泰具有半衰期更短（約3.4天）、治療窗更寬等藥學(xué)優(yōu)勢 [2] ，起效更快，劑量調(diào)整反饋更迅速，藥物相互作用風(fēng)險更低，安全性良好。

nHCM領(lǐng)域的既往證據(jù)積累：REDWOOD-HCM Cohort 4（Ⅱ期）和FOREST-HCM 96周分析均已在有癥狀nHCM成人患者中顯示阿夫凱泰可改善NYHA分級、KCCQ-CSS及NT-proBNP，為ACACIA-HCM奠定了基礎(chǔ)。ACACIA-HCM 3期的成功，是這條循證路徑的最終驗證與升華。

改寫治療格局，終結(jié)“無藥可醫(yī)”歷史

ACACIA-HCM研究的陽性結(jié)果，意味著阿夫凱泰有望率先打破nHCM無藥可醫(yī)的格局，也有望成為全球首個在nHCM領(lǐng)域提交監(jiān)管申請并可能獲批的靶向治療藥物。

近年來，梗阻性HCM的治療已實現(xiàn)從“對癥”到“對因”的跨越，瑪伐凱泰和阿夫凱泰相繼問世 [2] ，讓梗阻性HCM患者有了通過直接抑制心肌肌球蛋白，調(diào)控肌球蛋白-肌動蛋白橫橋循環(huán)，減少產(chǎn)力橫橋，改善心肌過度收縮的創(chuàng)新療法。然而，nHCM患者卻長期處于“有診斷、無對因治療”的尷尬境地——現(xiàn)有的β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑僅能經(jīng)驗性緩解癥狀，無法從根本上糾正HCM的核心病理異常 [2] 。瑪伐凱泰的ODYSSEY-HCM研究未達主要終點，進一步凸顯了這一困境 [3] 。

ACACIA-HCM的成功，宣告了nHCM無藥可醫(yī)格局的終結(jié)。結(jié)合阿夫凱泰已在梗阻性HCM領(lǐng)域建立的堅實證據(jù) [4] ，一個覆蓋HCM全譜系的完整治療版圖正一步步成形。從梗阻到非梗阻，從改善癥狀到延緩疾病進程，曾經(jīng)的夢想，正在一步步變?yōu)楝F(xiàn)實。

參考文獻：

[1]Cytokinetics Announces Positive Topline Results from ACACIA-HCM, the Pivotal Phase 3 Clinical Trial of Aficamten in Patients with Non-Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. https:// ir.cytokinetics.com/ press-releases/ press-release-details/2026/Cytokinetics-Announces-Positive-Topline-Results-from-ACACIA-HCM-the-Pivotal-Phase-3-Clinical-Trial-of-Aficamten-in-Patients-with-Non-Obstructive-Hypertrophic-Cardiomyopathy/default.aspx

[2]《心肌肌球蛋白抑制劑藥物治療專家共識》工作組. 心肌肌球蛋白抑制劑藥物治療專家共識[J]. 臨床藥物治療雜志. Vol.24，No.3 March，2026.

[3]Desai MY, Owens AT, Abraham T, et al. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy[J]. The New England Journal of Medicine, 2025, 393(9): 811-821.

[4]SEQUOIA-HCM Investigators. Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 May 30;390(20):1849-1861.

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