近年來，人表皮生長因子受體-2（HER2）低表達乳腺癌作為一類新興的治療亞型，正逐步改變著臨床診療的格局。針對這一亞型的病理檢測、治療策略優化及耐藥后管理，仍是當前學術與臨床實踐中的焦點議題。大連醫科大學附屬第二醫院李曼教授結合最新版中國臨床腫瘤學會（CSCO）與中國抗癌協會乳腺癌專業委員會（CBCS）指南，系統梳理了HER2低表達乳腺癌的三大核心痛點及治療“武器庫”的升級路徑。

一、HER2低表達乳腺癌的三大臨床痛點

李曼教授指出，隨著對HER2低表達認識的不斷深入，當前臨床實踐中仍存在三大核心挑戰：

1.病理檢測與判讀的精準性問題

當前HER2檢測仍沿用傳統“二分法”標準，難以精準識別HER2低表達群體。李教授強調，傳統檢測方法在判定零表達與低表達間存在誤差，約40%~50%原判為HER2零表達的患者，經更敏感方法復測后可轉為HER2低表達。這種動態與時空異質性提示，亟需推動檢測標準化與一致性，以精準篩選可從抗體藥物偶聯物（ADC）治療中獲益的患者。

2.有效治療手段仍有限

目前，基于DESTINY-Breast04研究結果，德曲妥珠單抗已成為HER2低表達經治患者的標準治療。然而，在其前后的治療排序、序貫策略（如不同ADC的序貫使用或“化療假期”后復用）仍缺乏高級別循證醫學證據支持。

3.疾病的高度異質性

HER2低表達并非單一群體，其與激素受體（HR）狀態、PIK3CA、AKT、ESR1等多種基因突變交織，導致治療路徑高度個體化。不同分子背景患者的治療反應差異顯著，進一步加大了精準治療的復雜性。

二、新版指南更新：CSCO與CBCS的關鍵調整

2026版CSCO指南在HER2低表達治療策略上進行了重要更新，核心分層邏輯仍基于HR狀態及是否接受過CDK4/6抑制劑治療。

1.對于HR+/HER2低表達、未使用過CDK4/6抑制劑的患者，一線治療Ⅰ級推薦仍為CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療。

2.對于CDK4/6抑制劑經治后的患者，Ⅰ級推薦維持德曲妥珠單抗為1A類推薦，化療為2A類推薦。

3.Ⅱ級推薦的主要變化體現在：

（1）基于藥物可及性與醫保政策，將戈沙妥珠單抗推薦順序前移；

（2）基于新證據，將另一TROP2靶向ADC藥物Dato-DXd從Ⅲ級推薦調整為Ⅱ級推薦。

李曼教授指出，這些更新不僅鞏固了抗HER2 ADC在HER2低表達治療中的核心地位，也正式將TROP2靶向ADC納入治療圖譜，顯著豐富了臨床選擇。

三、其他影響治療決策的生物標志物

李曼教授強調，在HER2低表達患者中，HR狀態是影響治療路徑的最關鍵生物標志物。

1.HR+患者

治療主線為內分泌治療，聯合CDK4/6抑制劑是一線標準。當耐藥后，應積極檢測PIK3CA、AKT、ESR1等突變，以指導后續PI3K抑制劑、AKT抑制劑或SERD類藥物的使用。

2.HR-患者

治療更多依賴化療與ADC藥物，TROP2等靶點的檢測具有潛在價值。

值得注意的是，DB-04研究事后分析顯示，無論是否存在上述通路突變，德曲妥珠單抗的療效均未受明顯影響。這說明在精準靶向治療耐藥后，ADC藥物可提供一種相對“廣譜”的有效后線選擇。

未來，B7-H3等新興靶點及更前沿的分子標志物有望實現更精細的患者分層。

四、ADC藥物耐藥機制

李曼教授指出，目前對德曲妥珠單抗在HER2低表達患者中的耐藥機制尚未完全闡明，初步研究提示可能涉及以下4個層面。

1.載荷相關耐藥

腫瘤細胞對拓撲異構酶Ⅰ抑制劑產生耐藥。

2.靶點相關耐藥

HER2抗原表達下調或丟失、膜蛋白結構改變、HER2表達的時空異質性。

3.細胞內過程異常

溶酶體功能異常導致載荷釋放不全。

4.腫瘤微環境改變

可能介導耐藥發生。

五、未來的研究方向

1.新一代ADC藥物

如B7-H3 ADC，或針對同一靶點但搭載不同機制載荷的“新一代”HER2 ADC。

2.雙載荷或雙特異性ADC

同時搭載拓撲異構酶Ⅰ抑制劑與微管蛋白抑制劑，規避單機制耐藥。

3.聯合治療策略

ADC與化療、內分泌治療、AKT抑制劑（如卡帕塞替尼）等的聯合應用，DB-08等研究將提供關鍵數據。

4.治療理念革新

推動HER2檢測從“二分法”向“連續譜”分析轉變，結合耐藥機制深入理解，實現后線耐藥患者的精準治療。

李曼教授總結指出，隨著檢測技術的進步、治療藥物的豐富及對耐藥機制的深入認識，HER2低表達乳腺癌正逐步走向更加精準、分層化的治療時代。未來，臨床醫生與研究人員需要在這一“連續譜”上不斷探索，為患者帶來更長的生存獲益。

專家簡介

大連醫科大學附屬第二醫院 李曼教授

醫學博士，教授，博士研究生導師

大連醫科大學附屬二院腫瘤學科主任、教研室主任Ⅰ期臨床試驗病房主任

遼寧省特聘教授

遼寧省百萬人才百人層次

中國臨床腫瘤學會常務理事

中國抗癌協會乳腺腫瘤整合康復專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會常務委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員

遼寧省醫學會腫瘤分會副主任委員

遼寧省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

大連市醫學會腫瘤分會主任委員