近日，一項發表于國際頂尖學術期刊《Cell》上的突破性研究，通過整合全球38個隊列、近7.9萬人的蛋白質與基因數據，繪制了迄今最全面的人類血漿蛋白質遺傳調控圖譜。這項迄今為止規模最大的多隊列蛋白質基因組學薈萃分析，不僅揭示了數千個影響血液蛋白質水平的新遺傳位點，更關鍵地，它通過創新方法解讀了遠端遺傳調控的作用，為理解復雜疾病的發病機制、發現新的藥物靶點及指導老藥新用提供了前所未有的洞見。

圖形摘要

超越鄰近效應：揭示蛋白質的遠端遺傳調控全景

人類基因組中大多數與疾病相關的變異位于非編碼區，這使得推斷致病基因和機制變得困難。血液中循環的蛋白質是連接基因變異與疾病表型的關鍵橋梁。以往研究多聚焦于影響蛋白質編碼基因附近區域的遺傳變異。然而，該研究首次在如此大規模上系統揭示了那些位于基因組其他位置、卻能遠端調控蛋白質水平的遺傳變異的作用。

研究團隊通過對1,161種蛋白質靶標進行分析，共精細定位了24,738個獨立的蛋白質數量性狀位點，其中遠端作用的trans-pQTLs數量（19,698個）遠超鄰近作用的cis-pQTLs（5,040個）。這表明，對人類蛋白質組的遺傳調控主要并非發生在蛋白質自身基因附近，而是廣泛分布于基因組其他區域。

機器學習破局：鎖定關鍵通路與細胞類型

為了理解這些遠端pQTLs如何發揮作用，研究團隊采用了機器學習框架，整合先驗生物學知識，為超過一半的trans-pQTLs（11,261個）成功預測了其最可能的“效應基因”。通過這一方法，研究重建了調控血漿蛋白質豐度的關鍵通路。

其中，N-連接糖基化作為分泌蛋白最常見的翻譯后修飾，被確定為最頻繁富集的通路，涉及超過140種蛋白質靶標。該通路對蛋白質的正確折疊、分泌、半衰期和信號特性至關重要。此外，研究還發現了與血小板聚集等血液細胞生物學相關的通路，并識別出肝臟以及特定免疫細胞是調控眾多循環蛋白質水平的關鍵組織與細胞類型，這為理解跨器官通訊在蛋白質穩態中的作用提供了證據。

挑戰傳統認知：遺傳推斷與觀察性研究的差異

研究還系統比對了基于遺傳變異（孟德爾隨機化）推斷的蛋白質-疾病關聯與在實際人群隊列中觀察到的蛋白質-疾病關聯，結果發現，兩者的一致性有限。

在193對得到高置信度遺傳學支持的蛋白質-疾病關聯中，僅有不到四分之一（52對）在觀察性生物標志物研究中顯示出方向一致且顯著的支持。反之，在觀察性分析中統計顯著的數萬對關聯中，僅有極少數（0.06%）能得到方向一致的遺傳學證據支持。這種差異提示，許多在血液中觀察到的疾病相關蛋白質變化，可能并非疾病的直接誘因，而是組織內致病過程在循環系統中的“反映”或代償結果。

然而，當兩種證據線交匯時，其指向的靶標則格外引人注目。例如，血漿Furin水平在遺傳學和前瞻性生存分析中均一致顯示與高血壓、心肌梗死和心房顫動相關。這為Furin在心血管疾病中的細胞外作用提供了新證據，有別于其通過細胞內剪切腦鈉肽或調節低密度脂蛋白受體來介導疾病的傳統假設，為針對該靶點的藥物研發指明了新方向。研究通過系統性地將trans-pQTLs與多種疾病的遺傳關聯和蛋白質關聯進行整合分析，揭示了潛在的藥物再利用機會。

研究意義與未來展望

該研究為理解疾病機制和開發新療法提供了豐富的資源，它展示了一條路徑：通過整合蛋白質組學、遺傳學和臨床數據，能夠揭示隱藏的生物學聯系，從而更智能地開發藥物，并為患者選擇最有可能受益的療法。同時，為未來的精準醫療奠定了基礎，預示著通過解讀個體獨特的蛋白質遺傳調控圖譜，實現更早期的疾病風險預測、更精準的藥物選擇和更有效的治療監測將成為可能。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00385-5

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