由羧酸制備醛的傳統方法易過度還原為醇，多采用先還原為醇再氧化、或先轉化為酰鹵 / Weinreb 酰胺再還原等多步間接路線，步驟 / 氧化還原 / 原子經濟性差，產生當量廢物，試劑危險敏感。羧酸制備伯醇通常依賴氫化鋁鋰（LiAlH?）等金屬氫化物或高壓加氫，化學選擇性差、官能團耐受有限，復雜分子中應用受限。

近期， Dou Zhang、Qiuyi Zheng 等人 開發了一種基于四氟鄰苯二甲腈（TFPN）的羧酸一鍋法化學選擇性還原為醛或伯醇的新方法。還原選擇性由氫源精準控制：頻哪醇硼烷（HBpin）生成醛，硼氫化鈉（NaBH?）生成伯醇。反應在室溫、敞口溫和條件下快速進行，官能團耐受性優異。通過克級合成與復雜生物活性分子后期修飾驗證了方法的實用性與可放大性，為傳統多步還原工藝提供了通用、經濟、可持續的替代方案。【 Org. Lett.2026, https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01253 】

反應條件優化4 - 溴苯甲酸 1e為模板底物對反應條件進行篩選。

氫源篩選：無添加劑時，PhMe?SiH、NaBH?、HBpin均可生成醛，但收率低（7%–17%），源于原位酰氟中間體活性不足。

添加劑與溶劑優化：加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）可將酰氟轉化為高活性酰基-DMAP 中間體，顯著提升效率；極性溶劑（DMF、MeCN、DMSO）為反應必需，非極性溶劑（DCM、甲苯）完全抑制產物生成。

制醛最優條件：1.7 equiv TFPN、2.5 equiv DMAP、3.0 equiv HBpin、DIPEA 為堿、DMF 為溶劑、室溫 10 min+5 min，醛 2e 收率73%）。

制醇最優條件：NaBH?增至 3.0 equiv，醇 3ae 收率96%，醛 / 醇選擇性 4:96。

底物適用范圍（一）羧酸選擇性還原為醛（HBpin 為氫源）

芳香羧酸：含給電子基（甲基、乙基、甲氧基）、吸電子基（溴、氰基、酯基、碘、磺酰胺）的苯甲酸均兼容，位阻大的 2,4,6 - 三取代苯甲酸以89% 收率得醛 2j；縮醛保護基耐受，醛 2k 收率76%；稠環芳烴、雜環芳烴羧酸以70%–80% 收率得對應醛。

脂肪羧酸：α-無取代脂肪羧酸易過度還原；降溫至 -20 ℃可抑制過度還原，高效制得脂肪醛。

生物活性分子后期修飾：丙磺舒、硫辛酸、非布司他、布洛芬、非諾貝酸、脫氫膽酸等均適用，可高效引入醛基

官能團兼容性：氰基、酯基、酮羰基、碳-碳雙鍵等易還原基團均保持完整，無副反應。

（二）羧酸完全還原為伯醇（NaBH?為氫源）

芳香羧酸：給電子 / 吸電子基取代苯甲酸、萘環、雜環羧酸均以優異收率得對應伯醇。

脂肪羧酸：脂肪族羧酸同樣高效轉化，目標醇收率優異。

官能團兼容性：酯基、氰基、酰胺基、碳-碳雙鍵等易還原基團不受影響，選擇性優異。

反應應用驗證

克級放大：以底物 1d 進行 10 mmol 級克規模合成，收率與毫克級一致，證明方法可工業化放大。

藥物合成應用：以醛中間體 2r經兩步反應合成抗精神病藥物氟哌啶醇，驗證方法在藥物分子簡潔合成中的價值。

反應機理

1、DIPEA 奪取羧酸活潑質子，生成羧酸根中間體 1-a；

2、羧酸根進攻 TFPN 生成酯中間體 1-b，氟離子親核氟化得到酰氟 1-c；

3、酰氟與 DMAP 形成高活性酰基-DMAP 中間體 1-d；

路徑 A（制醛）：DMAP?HBpin向酰基-DMAP 轉移氫，生成醛；

路徑 B（制醇）：BH??向酰基-DMAP連續轉移氫，生成伯醇。

本文開發了基于TFPN試劑的通用模塊化還原平臺，實現羧酸快速、溫和、高化學選擇性還原為醛或伯醇。化學選擇性由氫源選擇精準控制：HBpin 制醛，NaBH?制醇。反應在室溫敞口條件下 5 min 內完成，芳香 / 脂肪羧酸及多種官能團均高效兼容；克級實驗證實可放大性，步驟經濟性與操作簡便性突出，為傳統多步還原提供可持續替代方案；成功用于生物活性分子后期修飾，在醫藥與工業合成領域具備廣闊應用前景。

參考資料：TFPN-Mediated Chemoselective Reduction of Carboxylic Acids to Aldehydes and Primary Alcohols；Dou Zhang,? Qiuyi Zheng,? Jiahui Zhang, Qin Zhou, Mengqi Guo, Yujie Wang, An Wang, Chunyu Han,* and Jinhua Yang*；Org. Lett.2026,

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01253