1.淺談漢坦病毒潛在抗病毒藥物靶點

近日，世衛(wèi)組織通報游輪漢坦病毒疫情。目前，尚無針對漢坦病毒的靶向藥物，現(xiàn)有治療主要是對癥支持治療。因此，迫切需要探索漢坦病毒的潛在抗病毒藥物靶點，為研發(fā)有效臨床藥物奠定理論基礎。本文基于Emerging Microbes & Infections刊載論文《Virus-host interaction networks as new antiviral drug targets for IAV and SARS-CoV-2》（PMID：35476817）的綜述觀點，淺談漢坦病毒潛在抗病毒藥物靶點及病毒-宿主互作的研究方向。

宿主抗病毒天然免疫與病毒免疫拮抗之間的動態(tài)分子博弈，構成了復雜的病毒-宿主互作網(wǎng)絡。病毒-宿主互作網(wǎng)絡蘊藏三種主要的抗病毒藥物靶點：病毒靶點、宿主靶點和病毒對宿主天然免疫的拮抗作用，其中病毒靶點是傳統(tǒng)抗病毒藥物靶點，宿主靶點次之，而病毒對宿主天然免疫的拮抗作用在抗病毒藥物研發(fā)過程中最容易被忽略（PMID: 35476817）（該觀點已被2026年發(fā)表于國際期刊STTT的綜述論文Antiviral drug discovery and development: challenges and future directions引用與采納）。

完整的漢坦病毒復制周期包括四個階段：吸附、入侵與脫衣殼、復制與轉錄、組裝和釋放。理論上，病毒復制周期中的每一個步驟都可作為潛在抗病毒藥物靶點。除病毒靶點外，鑒定參與調(diào)控病毒復制周期的宿主限制因子、宿主依賴因子、非編碼RNAs（包括miRNAs、lncRNAs、circRNAs和vtRNAs）、糖類、脂類、激素及無機鹽等宿主生物分子可為治療漢坦病毒感染提供許多潛在的抗病毒藥物靶點。

宿主抗病毒天然免疫應答是機體抵御病毒感染的第一道防線，主要包括三個階段：干擾素生成、ISGs表達和ISGs的抗病毒作用。此外，一些與干擾素誘導無關的宿主限制因子也參與調(diào)控病毒復制。因此，宿主抗病毒天然免疫應答和調(diào)節(jié)病毒復制的宿主限制因子，都可作為治療漢坦病毒感染的潛在抗病毒藥物靶點。

探尋有效策略阻斷病毒的免疫拮抗效應，對于漢坦病毒藥物靶點篩選具有重要意義。截至目前，漢坦病毒拮抗宿主抗病毒免疫的研究尚處于初級階段，鑒于漢坦病毒對公共衛(wèi)生構成的潛在威脅，研究漢坦病毒與宿主抗病毒天然免疫之間的關系，尤其是病毒拮抗宿主免疫策略至關重要，有助于更全面闡明漢坦病毒的感染與致病機制。Emerging Microbes & Infections于2024年刊登的另外一篇文章：Viral strategies to antagonize the host antiviral innate immunity: an indispensable research direction for emerging virus-host interactions（PMID: 38847579），在這篇綜述中，挑選當前對人類公共衛(wèi)生構成較大威脅的8種代表病毒（IAV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、EBOV、DENV、ZIKV和HIV），并詮釋了這些病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的多重策略。現(xiàn)有研究證實，病毒可通過直接或間接方式干擾宿主抗病毒天然免疫信號通路，進而拮抗宿主天然免疫應答。宿主依賴因子、宿主限制因子及非編碼RNAs，在病毒間接阻斷天然免疫信號通路的過程中扮演重要調(diào)控角色。除此之外，病毒還可通過調(diào)控細胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、應激顆粒組裝及細胞代謝通路等多種途徑，實現(xiàn)對宿主免疫防御的拮抗。這些經(jīng)系統(tǒng)總結的病毒拮抗策略，有望為漢坦病毒研究提供新思路。

綜上，深入推進漢坦病毒—宿主互作相關研究，系統(tǒng)梳理病毒復制周期與抗病毒天然免疫應答的調(diào)控機制，并繪制以病毒復制周期與抗病毒天然免疫應答為核心的藥物靶點圖譜，可為漢坦病毒新型抗病毒藥物的靶點篩選、分子設計與研發(fā)策略提供堅實的理論支撐與方向指引，同時為應對漢坦病毒公共衛(wèi)生風險、完善抗病毒防治體系奠定重要基礎。

2.淺談病毒-宿主互作研究方向

病毒-宿主互作網(wǎng)絡研究已從單一分子機制走向系統(tǒng)生物學層面，未來研究將圍繞多維調(diào)控網(wǎng)絡展開，旨在更全面地揭示感染機制并拓展廣譜抗病毒靶點。結合Emerging Microbes & Infections發(fā)表的病毒-宿主互作經(jīng)典綜述思路，未來研究方向可重點聚焦于以下幾個核心層面。

一、系統(tǒng)鑒定參與調(diào)控病毒復制的宿主生物分子

隨著轉錄組、蛋白組學等高通量技術的廣泛應用，未來可通過多組學聯(lián)合分析與篩選，大規(guī)模鑒定參與調(diào)控病毒復制的宿主因子與非編碼RNAs（miRNAs、lncRNAs、circRNAs、vtRNAs等），進一步擴充病毒-宿主互作網(wǎng)絡的范疇。

通過干擾、過表達等功能驗證，可從中挖掘真正調(diào)控病毒復制的關鍵分子，不斷豐富潛在抗病毒藥物靶點庫。這一思路不僅適用于流感病毒、新冠病毒，同樣可為調(diào)控漢坦病毒復制的宿主生物分子篩選與機制研究提供標準化研究范式。

二、解析病毒復制調(diào)控機制與生物分子調(diào)控網(wǎng)絡

病毒感染并非由單一分子事件決定，而是宿主蛋白、非編碼RNAs、糖類、脂類、激素及無機鹽等各類生物分子共同參與、協(xié)同調(diào)控的復雜生物學過程。

宿主生物分子調(diào)控病毒復制主要包含兩類核心模式：一是宿主生物分子直接作用于病毒復制周期的調(diào)控機制；二是通過調(diào)控宿主天然免疫信號通路，間接影響病毒復制。

生物分子調(diào)控網(wǎng)絡研究主要關注同一類宿主生物分子之間的上下游關系以及不同類別宿主生物分子之間的調(diào)控關系。此外，蛋白質(zhì)相互作用（PPI）是病毒—宿主互作的核心基礎，主要包括三類：宿主與宿主蛋白互作、病毒與宿主蛋白互作，以及病毒與病毒蛋白互作。相關研究的關鍵在于闡明分子間的上下游關系、相互作用結構域與精確結合位點，以及亞細胞定位特征。

總之，深入研究病毒復制調(diào)控機制和生物分子調(diào)控網(wǎng)絡，有望加速基于病毒-宿主相互作用網(wǎng)絡的抗病毒藥物研發(fā)。這種系統(tǒng)化網(wǎng)絡研究思路，對解析漢坦病毒的感染與免疫逃逸機制同樣具有重要參考價值。

三、在動物水平與單細胞水平解析宿主天然免疫應答機制

病毒-宿主互作的最終闡明，離不開動物水平與單細胞層面的精準驗證。目前多數(shù)研究仍集中在細胞水平，未來需更多利用基因點突變小鼠、敲除小鼠模型，闡釋天然免疫關鍵分子（如IRF3、IRF7）的磷酸化、泛素化等修飾在體內(nèi)調(diào)控病毒感染的機制。同時，單細胞測序技術能夠揭示不同細胞類型在病毒感染中的異質(zhì)性應答，發(fā)現(xiàn)以往被忽略的關鍵免疫細胞與信號通路。這些研究策略不僅適用于流感病毒，也能直接推動漢坦病毒在體內(nèi)感染、嗜性、致病機制的研究突破。

3.跨病毒借鑒：流感與漢坦病毒的研究互通性

鑒于漢坦病毒與宿主互作的研究成果相對較少，借鑒其他病毒的思想，可以加快其研究進展。漢坦病毒與甲型流感病毒在病毒分類與基本結構上具備高度共性，二者均屬于有囊膜、單股負鏈RNA病毒，基因組復制與轉錄均依賴宿主細胞核完成，均需劫持宿主的轉錄、RNA核輸出等分子機器完成增殖。同時，兩者均不具備編碼完整復制酶系統(tǒng)的能力，高度依賴宿主因子支持復制進程。在細胞嗜性與感染特征上，兩類病毒均可感染A549細胞，并引發(fā)急性肺損傷。因此，基于流感病毒建立的病毒-宿主互作研究體系與藥物靶點篩選策略，完全可作為漢坦病毒研究的重要參考范式。

圖1.聚焦于流感病毒復制周期的抗病毒藥物靶點圖譜

圖2.聚焦于宿主抗流感病毒天然免疫應答的抗病毒藥物靶點圖譜

圖3：病毒阻斷抗病毒天然免疫信號轉導的多個步驟的策略：干擾素誘導的抑制

圖4：病毒阻斷抗病毒天然免疫信號轉導的多個步驟的策略：干擾素應答的抑制

參考文獻

1. Chen, N. et al. (2022) Virus-host interaction networks as new antiviral drug targets for IAV and SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect 11 (1), 1371-1389.

2. Chen, N. et al. (2024) Viral strategies to antagonize the host antiviral innate immunity: an indispensable research direction for emerging virus-host interactions. Emerg Microbes Infect 13 (1), 2341144.