傳統(tǒng)體外CAR?T療法雖然精準(zhǔn)，但制備周期長(zhǎng)、成本高，約5%至10%的患者因T細(xì)胞數(shù)量或活性不足無(wú)法獲得治療。

患者通常需等待3至4周，并接受化療以抑制免疫系統(tǒng)以確保CAR?T療效。

體內(nèi)CAR?T的出現(xiàn)改變了這一格局：通過(guò)直接在患者體內(nèi)遞送載體，T細(xì)胞可在體內(nèi)原位工程化并快速擴(kuò)增，實(shí)現(xiàn)小劑量即可高效殺瘤，部分患者免于常規(guī)化療。這一突破提高了治療可及性，為臨床提供了全新選擇。

01 . 機(jī)制解析：小劑量高效殺瘤與干細(xì)胞記憶型CAR?T

體內(nèi)CAR?T的核心在于直接遞送CAR基因到體內(nèi)T細(xì)胞，載體包括慢病毒、腺相關(guān)病毒以及脂質(zhì)納米顆粒（mRNA?LNP）。這些載體可將嵌合抗原受體基因精準(zhǔn)傳遞至T細(xì)胞，使其在體內(nèi)快速表達(dá)殺瘤能力，省去體外擴(kuò)增步驟，并減少操作造成的活性損失。

改良型CAR?T進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了免化療特性。傳統(tǒng)CAR?T需化療抑制免疫系統(tǒng)以增強(qiáng)療效，而體內(nèi)CAR?T可直接激活患者自身T細(xì)胞，部分或完全免去化療。部分血液癌癥患者使用改良型體內(nèi)CAR?T后，無(wú)需化療即可獲得有效抗瘤響應(yīng)，顯著降低毒性。

干細(xì)胞記憶型CAR?T（stem cell memory CAR?T）在體內(nèi)表現(xiàn)出長(zhǎng)期存活和高擴(kuò)增能力。在異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）復(fù)發(fā)模型中，這類CAR?T能夠持續(xù)存在并維持功能，同時(shí)顯示抗復(fù)發(fā)活性，擴(kuò)增潛力大、免疫原性低。

這一發(fā)現(xiàn)為體內(nèi)CAR?T的長(zhǎng)期療效和免化療策略提供了科學(xué)依據(jù)，使患者在小劑量條件下即可獲得持久抗腫瘤效果。

02 .臨床前與早期臨床成果：療效與安全性

體內(nèi)CAR?T在血液腫瘤中已顯示出可觀療效。復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤模型中，CD5慢病毒遞送CD19?CAR，整體響應(yīng)率約60%，完全緩解率約40%，神經(jīng)系統(tǒng)不良事件低于5%，顯示良好安全性。

在實(shí)體瘤前臨床研究中，針對(duì)MSLN陽(yáng)性卵巢癌和間皮瘤，局部遞送載體或mRNA?LNP系統(tǒng)使CAR?T在腫瘤區(qū)域迅速生成并擴(kuò)增，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)降低全身毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，體內(nèi)CAR?T不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可與宿主免疫系統(tǒng)協(xié)同提高整體抗腫瘤效果。

干細(xì)胞記憶型CAR?T的早期數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持體內(nèi)CAR?T的臨床潛力：供體來(lái)源記憶型CAR?T在異基因HSCT復(fù)發(fā)模型中長(zhǎng)期存活，擴(kuò)增能力強(qiáng)，并持續(xù)發(fā)揮抗瘤功能，為免化療體內(nèi)CAR?T提供科學(xué)依據(jù)。這一突破使治療周期大幅縮短，患者耐受性提高，為未來(lái)廣泛臨床應(yīng)用提供可行性。

03 . 技術(shù)優(yōu)化與未來(lái)展望

體內(nèi)CAR?T仍需提升遞送效率和特異性。采用CD3/CD28雙靶向慢病毒載體，可將T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效率從15%提升至45%，非整合載體延長(zhǎng)CAR表達(dá)至2至8周，降低插入突變風(fēng)險(xiǎn)，提高穩(wěn)定性與安全性。

規(guī)模化生產(chǎn)和成本優(yōu)化是推廣關(guān)鍵。優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)、冷凍保存及制備工藝，使單次治療成本可望從30?50萬(wàn)美元降至5?10萬(wàn)美元，為更多患者提供可及性。

未來(lái)，體內(nèi)CAR?T將與mRNA?LNP及小分子免疫協(xié)同策略結(jié)合，實(shí)現(xiàn)快速、可控、個(gè)性化治療。

干細(xì)胞記憶型CAR?T在復(fù)雜臨床場(chǎng)景中的長(zhǎng)期持續(xù)性和高擴(kuò)增性，使更多患者可獲得持久抗瘤效果，進(jìn)一步鞏固免化療治療模式，并為體內(nèi)CAR?T推廣奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

04 . 抗癌新趨勢(shì)：體內(nèi)CAR?T開辟療效新路徑

體內(nèi)CAR?T正將細(xì)胞治療從實(shí)驗(yàn)室直接帶入患者體內(nèi)，縮短治療周期、降低成本，讓部分患者免于傳統(tǒng)化療毒性。

通過(guò)精準(zhǔn)遞送、改良設(shè)計(jì)和免疫協(xié)同，它在血液腫瘤中顯示明顯療效，也為實(shí)體瘤及難治疾病開辟新路。

干細(xì)胞記憶型CAR?T的長(zhǎng)期持續(xù)性和高擴(kuò)增能力，使更多患者能夠快速獲得有效治療。隨著技術(shù)不斷優(yōu)化和早期臨床成果積累，CAR?T有望成為抗癌治療的新趨勢(shì)，為臨床帶來(lái)可落地的療效突破。

文獻(xiàn)來(lái)源：Distinct in vivo dynamics of donor?derived stem cell memory CAR T cells post?allogeneic HSCT relapse；LucaGattinoni，GabrieleInchingolo，Dennis C.Harrer；https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.047