引言

髓系細(xì)胞在癌癥中扮演著多重角色，它們既通過血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫抑制促進腫瘤進展，又能刺激抗腫瘤免疫。傳統(tǒng)上，這種雙重功能被歸因于細(xì)胞異質(zhì)性，但越來越多的證據(jù)表明，髓系細(xì)胞可塑性才是癌癥的一個更根本的特征。

一、髓系細(xì)胞可塑性的定義與類型

髓系細(xì)胞是一個龐大且多樣化的群體，包括紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞、粒細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞）、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞（DCs）的髓系亞群。在癌癥中，巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)、腫瘤進展和治療反應(yīng)的核心。髓系分化具有高度適應(yīng)性，這種特性被稱為髓系可塑性。在癌癥背景下，細(xì)胞可塑性在兩個相互關(guān)聯(lián)的層面上運作：分化可塑性和功能可塑性。

1. 分化可塑性

分化可塑性是指髓系前體細(xì)胞及部分成熟細(xì)胞擴增并跨越譜系界限改變命運的能力。在實體瘤中，這表現(xiàn)為粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞前體（GMPs）的擴增和髓系生成的增加。例如，單核細(xì)胞根據(jù)微環(huán)境信號的不同，傾向于分化為巨噬細(xì)胞而非DCs；在病理條件下，淋巴樣和單核細(xì)胞前體可分化為粒細(xì)胞；反之，在緊急髓系生成期間，中性粒細(xì)胞定向的前體細(xì)胞也可分化為單核細(xì)胞。

2. 功能可塑性

功能可塑性是指髓系細(xì)胞在不發(fā)生譜系身份改變的情況下，其活性發(fā)生重大轉(zhuǎn)變。在癌癥中，經(jīng)典的、具有宿主保護功能的細(xì)胞可以被重編程為一種病理狀態(tài)，這種狀態(tài)的細(xì)胞會抑制免疫、促進血管生成并協(xié)助腫瘤細(xì)胞侵襲。處于這種病理激活狀態(tài)的細(xì)胞被稱為髓源性抑制細(xì)胞，包括多形核MDSC（PMN-MDSC）和單核細(xì)胞MDSC（M-MDSC）亞群，它們具有獨特的轉(zhuǎn)錄譜、表型特征和功能活性。

二、癌癥中髓系可塑性的調(diào)控機制

1. 髓系生成的重編程

在急性感染期間，病原體衍生的信號會觸發(fā)強烈的髓系生成，以迅速擴增髓系細(xì)胞保護宿主。而在癌癥中，腫瘤衍生的信號驅(qū)動適度但持久的髓系生成。這種持續(xù)的壓力啟動了PMN-MDSCs和M-MDSCs的生成，隨后M-MDSCs分化為免疫抑制性的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。近期研究表明，這種重編程始于造血干細(xì)胞（HSC）階段的早期變化。

在GMP階段，正常的嗜中性粒細(xì)胞定向以IRF8下調(diào)、GFI1表達和C/EBPα上調(diào)為特征。GFI1抑制IRF8和EGR1，阻斷單核細(xì)胞程序同時激活嗜中性粒細(xì)胞基因。在癌癥中，GMPs中IRF8和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白水平的降低使嗜中性粒細(xì)胞偏向PMN-MDSCs。IL-1家族細(xì)胞因子介導(dǎo)癌癥相關(guān)的髓系生成并使前體細(xì)胞偏向免疫抑制命運。例如，IL-1β促進乳腺癌模型和患者中的粒細(xì)胞生成，而阻斷IL-1β可部分逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)并減少小鼠模型中的轉(zhuǎn)移。

2. 腫瘤微環(huán)境（TME）的塑造作用

髓系細(xì)胞在癌癥中的功能狀態(tài)取決于TME中的許多因素，包括細(xì)胞因子環(huán)境、缺氧、腫瘤類型和分期。中性粒細(xì)胞是功能可塑性的典型例子。雖然PMN-MDSCs的功能狀態(tài)通常與癌癥患者的不良臨床預(yù)后和對治療的反應(yīng)降低有關(guān)，但在特定條件下，中性粒細(xì)胞也可以促進抗腫瘤效應(yīng)。例如，在小鼠肉瘤模型中，腫瘤誘導(dǎo)前消耗中性粒細(xì)胞與非常規(guī)T細(xì)胞缺乏激活有關(guān)，這對防止肉瘤發(fā)展至關(guān)重要。在大多數(shù)情況下，中性粒細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)是在治療干預(yù)后觀察到的。

單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也表現(xiàn)出功能二分法。雖然在癌癥早期階段存在促進抗腫瘤反應(yīng)并是治療反應(yīng)所需的亞群，但也存在免疫抑制和促腫瘤的亞群。研究表明，巨噬細(xì)胞的功能比轉(zhuǎn)錄簇或基于生物標(biāo)志物的亞群更具定義性，這意味著定位而非特定表型決定了巨噬細(xì)胞的功能。觸發(fā)受體2（TREM2）已被確定為小鼠癌癥模型和人類癌癥中免疫抑制性TAMs的表型和功能標(biāo)志物。

3. 對癌癥治療的反應(yīng)

髓系細(xì)胞可塑性不僅取決于腫瘤演變，還取決于治療類型。這在分析免疫檢查點抑制劑（ICIs）等免疫治療藥物后的腫瘤浸潤髓系細(xì)胞時尤為明顯。抗CD40或抗PD-1治療可誘導(dǎo)表達高水平L-選擇素（CD62L）的特定中性粒細(xì)胞亞群在小鼠體內(nèi)積累。這些細(xì)胞刺激DCs產(chǎn)生IL-12，并在體外對癌細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒性活性?？笴TLA4和抗OX40治療抗體的組合已被證明能誘導(dǎo)一種抗腫瘤中性粒細(xì)胞亞群，其特征是增強的激活特征，包括IL-1β和干擾素的產(chǎn)生及反應(yīng)性。

DNA損傷反應(yīng)（DDR）抑制劑對TME中髓系細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用也日益明顯。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕利已被證明能重塑TME中的巨噬細(xì)胞浸潤，主要促進促炎性巨噬細(xì)胞表型。耗竭免疫抑制性巨噬細(xì)胞可增強奧拉帕利在小鼠中的療效。另一種DDR抑制劑——共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥和RAD3相關(guān)蛋白（ATR）抑制劑cerasertib，通過顯著減少M-MDSCs和TAMs并消除PMN-MDSCs的免疫抑制活性，重塑了腫瘤內(nèi)的髓系細(xì)胞區(qū)室。布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑依魯替尼對單核細(xì)胞和TAM表型及功能產(chǎn)生細(xì)微影響，并在體內(nèi)耗竭MDSCs，從而改善ICIs和CAR-T細(xì)胞療法的療效。

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三、髓系細(xì)胞可塑性的治療靶向策略

1. 巨噬細(xì)胞和M-MDSC的重編程

針對M-MDSCs和TAMs關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的治療藥物已在多種癌癥中進行了測試。靶向CSF1R–CSF1軸是研究最廣泛的策略，包括小分子CSF1R抑制劑（如培西達替尼）和抗CSF1R抗體等。盡管這些治療在CSF1驅(qū)動的疾病——腱鞘巨細(xì)胞瘤中產(chǎn)生了明確的臨床療效，但在實體瘤中的總體結(jié)果令人失望。CSF1R抑制在臨床上減少了TAM/M-MDSC含量，耗竭了CSF1R依賴的庫普弗細(xì)胞并調(diào)節(jié)了肝酶，表明靶點接合。有限的臨床獲益可能反映了多種因素，包括因肝毒性導(dǎo)致的劑量限制，這減少了通路抑制，PMN-MDSCs的代償性擴增以及抗腫瘤TAM亞群的附帶耗竭。

靶向單核細(xì)胞趨化因子受體CCR2的早期研究也結(jié)果不一。在胰腺癌中，CCR2抑制劑PF-04136309與FOLFIRINOX聯(lián)合是可耐受的并顯示出令人鼓舞的活性，而與吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇聯(lián)用則無益處且耐受性降低。TREM2阻斷劑（如PY314抗體）正用于重編程腫瘤相關(guān)髓系表型。TREM2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中尤為相關(guān)，支持免疫抑制性髓系狀態(tài)。然而，在三陰性乳腺癌和卵巢癌中的發(fā)現(xiàn)表明，TREM2表達可以標(biāo)記抑制性和抗腫瘤髓系群，且葉酸受體2（FOLR2）陽性的髓系細(xì)胞在某些情況下可能代表更主要的抑制性亞群。

2. 中性粒細(xì)胞和PMN-MDSC的靶向

靶向中性粒細(xì)胞和PMN-MDSCs面臨獨特的挑戰(zhàn)，主要因為缺乏可操作的機制來直接調(diào)節(jié)這些群體。大多數(shù)臨床努力使用CXCR2配體中和抗體和小分子拮抗劑。抗IL-8抗體（BMS-986253）與免疫療法聯(lián)合測試降低了血清IL-8水平，但未顯示療效信號。CXCR2小分子抑制劑已在多種聯(lián)合方案中進行了探索。AZD5069在去勢抵抗性前列腺癌患者亞群中產(chǎn)生了令人鼓舞的信號，但在胰腺癌或頭頸癌中未顯示明確的臨床活性。SX-682在免疫治療后轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的II期研究中顯示出有希望的效果后，正在多項II期試驗中研究。

3. 靶向細(xì)胞內(nèi)通路

MDSC分化受多個信號節(jié)點影響，其中兩個已從臨床前研究進入臨床試驗：磷酸肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）和JAK-STAT信號傳導(dǎo)。PI3Kγ抑制劑eganelisib/IPI-549在頭頸鱗狀細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌中進行了評估，主要與ICIs和化療聯(lián)合。轉(zhuǎn)錄特征表明，eganelisib-阿替利珠單抗聯(lián)合重塑了TME，改變了表達CXCL9的TAMs與SPPI+TAMs的比例，并產(chǎn)生了更均勻的外周免疫細(xì)胞激活。

JAK抑制劑魯索替尼在霍奇金淋巴瘤的I期試驗中顯示出有希望的活性，增強了ICI反應(yīng)。除了T細(xì)胞調(diào)節(jié)外，該治療還調(diào)整了外周中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率。另一種靶向JAK–STAT的方法使用STAT3反義寡核苷酸danvatirsen下調(diào)巨噬細(xì)胞和M-MDSCs中的STAT3。Danvatirsen主要被巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞攝取，而非腫瘤細(xì)胞，提供了對抑制性巨噬細(xì)胞的選擇性。

4. 靶向免疫抑制代謝物

精氨酸酶在髓系細(xì)胞中過表達，其增強的精氨酸轉(zhuǎn)化為尿素和鳥氨酸被認(rèn)為限制T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞功能。在一項Ib期試驗中，精氨酸酶抑制劑INCB001158與帕博利珠單抗聯(lián)合調(diào)節(jié)了外周精氨酸水平，但在頭頸鱗狀細(xì)胞癌和膽道癌中未觀察到臨床活性。吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸。色氨酸耗竭損害T和NK細(xì)胞功能，而犬尿氨酸激活芳烴受體和一般控制非抑制性2（GCN2）激酶。多種IDO抑制劑試驗結(jié)果為陰性，突顯了通路冗余，這可能包括色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）表達補償IDO阻斷。

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三、面臨的挑戰(zhàn)與未來方向

1. 冗余性與毒性

為什么多種針對髓系細(xì)胞的策略未能產(chǎn)生一致的臨床獲益？證據(jù)表明，廣泛的細(xì)胞和信號冗余削弱了治療效果。解決這一問題的方法包括同時靶向多個髓系細(xì)胞群體，如將CSF1R抑制劑與CXCR2拮抗劑聯(lián)合靶向PMN-MDSCs，或在TAMs中上調(diào)C/EBPα并抑制PMN-MDSCs中的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白2（FATP2）。然而，這些方法帶來相當(dāng)大的靶向脫靶毒性風(fēng)險，可能導(dǎo)致毒性并限制有效劑量。髓系定向療法不太可能顯示出有意義的單藥活性，其最大益處預(yù)期來自與其他治療的聯(lián)合。

2. 選擇性與精準(zhǔn)治療

最有希望的策略是靶向選擇性與病理性髓系細(xì)胞相關(guān)的分子和通路。這種方法可以減少毒性，同時保留抗腫瘤的、經(jīng)典激活的TAMs、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。例如，病理性髓系細(xì)胞上內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的DR5上調(diào)、PMN-MDSCs而非經(jīng)典多形核中性粒細(xì)胞中FATP2的表達，以及PMN-MDSCs上CD300LD的表達。最終目標(biāo)是將癌癥中的髓系細(xì)胞從病理激活的促腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤的經(jīng)典激活細(xì)胞。

3. 疾病階段與治療時機

髓系細(xì)胞在腫瘤演變的不同階段具有不同的作用。在患有確定疾病的患者和攜帶腫瘤的小鼠中，髓系細(xì)胞主要是免疫抑制和促腫瘤的。然而，在腫瘤負(fù)荷非常低的情況下——特別是在有效的免疫治療后——正常的髓系細(xì)胞可能是有益的，并可能發(fā)揮抗腫瘤活性。因此，臨床試驗中常用的連續(xù)給藥模式可能忽略了髓系細(xì)胞反應(yīng)的時間復(fù)雜性。闡明中性粒細(xì)胞和其他髓系亞群何時最相關(guān)將是優(yōu)化治療時機和完善患者選擇的關(guān)鍵。

參考資料：

Harnessing myeloid cell plasticity for cancer therapy. Nat Cancer. 2026 May 12

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