上海
在PD-1抑制劑治療中，臨床上經常會遇到有些PD-L1強陽性的患者用藥后效果不佳，而部分PD-L1陰性的患者卻獲得長期的生存獲益。這背后的原因，其實非常復雜。
首先，腫瘤具有高度異質性。PD-L1的表達并不是固定不變的，而是隨時間動態變化。此外，穿刺活檢取樣只是腫瘤的一小部分，無法完全代表整個腫瘤的真實面貌，這就可能導致假陰性的結果。
其次，目前市面上有不同的PD-L1檢測抗體（如22C3、SP263等）和評分標準（TPS、CPS），不同的癌種和藥物對應的標準也不盡相同。
再者，即使腫瘤本身PD-L1表達陰性，通過免疫 +化療或免疫+抗血管生成等聯合方案，化療藥物可以誘導腫瘤細胞死亡，釋放出大量抗原，重新激活免疫系統，把原本冷的腫瘤變熱，從而讓PD-1抗體重新發揮作用。多項針對食管癌、胃癌和肺癌的臨床研究都已證實，即使是PD-L1陰性患者，也能從免疫聯合化療中顯著獲益。
多年前，陳列平教授提出一個重要的概念，適應性免疫抵抗 （AIR）。我們不能只盯著PD-L1這一個指標，而應該關注腫瘤免疫微環境。他將腫瘤分為四種類型，其中決定免疫治療是否有效的關鍵，不僅在于PD-L1的表達，更在于有沒有腫瘤浸潤淋巴細胞 （TILs，尤其是CD8+ T 細胞）。
簡單來說，哪怕腫瘤細胞PD-L1表達陰性，只要 T細胞浸潤到腫瘤內部，這就說明身體已經具備識別和攻擊腫瘤細胞的基礎。在這種情況下，通過聯合放療、化療或其他免疫激動劑，完全有可能再激活 T 細胞，打破免疫耐受，從而產生治療效果。
2026年1月，卞修武院士團隊在Cell Research上發表最新成果，首次發現，PD-L1竟然還具有E3泛素連接酶活性！這意味著PD-L1不僅踩剎車，還能在腫瘤細胞內部，直接破壞抗原呈遞蛋白（MHC-I）的重要組成部分——β2m。
β2m被降解后，腫瘤細胞表面MHC-I水平降低，導致 T 細胞無法識別腫瘤細胞。這種情況下，即使用PD-1抗體，T 細胞無法找到靶細胞。在β2m基礎表達較低的患者中，情況類似。但同時也提示我們，靶向PD-L1的這種新活性，或者通過藥物干擾PD-L1與β2m的相互作用，將成為未來提升免疫治療效果的全新靶點。
因此，對于PD-L1陰性的患者，聯合治療依然是目前的破局關鍵；而未來，針對β2m、MHC-I以及PD-L1新功能的靶向藥物，或許將為這部分患者帶來更精準的希望。
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