過去十余年，靶向蛋白降解技術快速崛起。以蛋白降解誘導嵌合體和分子膠為代表的小分子降解劑，已經讓“誘導疾病相關蛋白被細胞清除”從概念走向臨床驗證。近日，首款蛋白降解誘導嵌合體藥物也獲得了美國FDA的批準。如今，這一領域正在迎來新的擴展方向：通過抗體、雙特異性抗體、以及偶聯藥物等生物制品形式，降解傳統小分子難以觸達的細胞外和細胞膜蛋白。

近期發表于Nature Reviews Drug Discovery的文章指出，多款抗體或生物制品形式的蛋白降解劑已經進入臨床開發階段，適應癥覆蓋腫瘤、自身免疫疾病、腎病、代謝疾病等多個方向。這意味著，蛋白降解療法的邊界正在從細胞內靶點，擴展到更廣闊的細胞外和細胞膜蛋白空間。

技術路線多元化：從溶酶體靶向嵌合體到雙抗、偶聯藥物和“清除型抗體”

這一領域的早期概念驗證來自溶酶體靶向嵌合體（lysosome-targeting chimeras）等技術。溶酶體靶向嵌合體通過連接目標蛋白結合模塊和溶酶體靶向受體結合模塊，將細胞外蛋白遞送至溶酶體。隨后，研究人員嘗試利用在肝臟高度表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）清除血液循環中的靶蛋白。這些技術平臺的核心邏輯都是通過誘導接近（induced proximity）讓目標蛋白與內吞或清除通路相遇。

從目前行業進展看，主要技術路線大致可以分為三類。

第一類是雙特異性抗體降解劑。這類分子一端結合疾病靶點，另一端結合可介導內吞的細胞表面受體，從而選擇性地將靶蛋白帶入細胞并降解。EpiBiologics開發的EPI-326就是代表案例之一。它是一款靶向表皮生長因子受體（EGFR）和整合素β6的雙特異性抗體降解劑，通過利用腫瘤細胞表面高度表達的整合素β6介導內吞，從而選擇性降解腫瘤細胞上的EGFR。

Merus（已被Genmab收購）開發的petosemtamab則是另一個值得關注的案例，它最初并非按“降解劑”概念設計，但后來研究顯示其靶向EGFR和LGR5的雙特異性結構可在LGR5陽性細胞中促進EGFR降解。這款療法已經進入3期臨床試驗，用于治療頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）。

第二類是偶聯類型的生物制品降解劑。這類分子通常將抗體、蛋白結合域或其他靶向模塊與ASGPR等內吞受體的配體相連，尤其適合清除血液循環中的可溶性蛋白或自身抗體。Biohaven的BHV-1400靶向半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1），用于治療IgA腎病；Lycia Therapeutics的LCA-0321靶向促甲狀腺激素受體（TSHR）自身抗體，用于治療Graves病。這些項目的共同特點是希望實現更高選擇性地清除致病性蛋白，同時保留正常免疫功能。

▲部分處于臨床開發階段的生物制品蛋白降解劑（圖片來源：參考資料[1]）

第三類是通過抗體工程實現“捕獲—釋放—循環利用”的清除型抗體。羅氏（Roche）旗下的中外制藥（Chugai Pharmaceutical）較早提出了“清掃抗體”（sweeping antibody）概念，通過對抗體的工程化改造讓它們在血液中結合抗原，在酸性內體環境中釋放抗原，并借助Fc受體介導抗體回到血液中繼續工作。羅氏和中外制藥共同開發的emugrobart靶向潛伏型肌生成抑制蛋白（latent myostatin），目前仍在肥胖相關臨床試驗中探索其在減重過程中保留肌肉的潛力。

從腫瘤到自身免疫：臨床試驗正在回答三個關鍵問題

隨著多個項目進入臨床，行業關注點正在從“能否降解”轉向“降解是否帶來臨床差異化”。目前來看，三個問題尤其關鍵。

第一個問題是，蛋白降解能否改善傳統靶向治療的耐藥和毒性問題。EGFR是具有代表性的靶點之一。既有抗體和小分子抑制劑已經在結直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌等適應癥中建立了重要地位，但耐藥突變和皮膚、胃腸道等組織中的在靶脫腫瘤毒性仍然限制療效。EPI-326等項目試圖通過“靶點+內吞受體”的雙重選擇性，讓降解更集中發生在腫瘤組織，從而在維持療效的同時改善安全性。Petosemtamab等項目則提示，即便不是最初以降解劑形式開發，雙抗結構也可能通過細胞內吞帶來新的藥理學組合效應。

第二個問題是，蛋白降解能否選擇性清除致病性蛋白亞型。IgA腎病中的半乳糖缺陷型IgA1、Graves病中的TSHR自身抗體，都是疾病相關蛋白并非“全體同類蛋白”的典型案例。傳統免疫抑制或廣譜免疫球蛋白降低策略可能帶來免疫功能受損風險，而靶向特定致病蛋白形式的降解劑有望實現更精確的疾病干預。Biohaven和Lycia的相關項目因此受到關注，因為它們代表了細胞外蛋白降解劑在自身免疫疾病中的一個重要方向：不是全面壓低免疫系統，而是清除真正驅動疾病的異常蛋白。

第三個問題是，蛋白降解深度和持續時間究竟需要達到什么水平。對于某些細胞因子、激素或自身抗體，部分降低可能已經足夠帶來臨床獲益；但對于腫瘤驅動受體，尤其是在高度適應性和異質性的腫瘤環境中，可能需要更深、更持久的靶點清除。Nature Reviews Drug Discovery文章也指出，單純追求降解百分比并不一定足夠，藥物開發者還需要同時關注藥代動力學、靶點再合成速度、受體內吞效率、組織分布和最終表型效應。

生物制品蛋白降解劑的興起，并不意味著它會替代傳統抗體、小分子抑制劑或細胞因子靶向療法。更可能出現的趨勢是，不同治療模式將在不同疾病場景中重新分工。

在腫瘤領域，細胞膜受體降解劑可能更適合用于耐藥突變復雜、傳統阻斷不足、聯合治療需求強的適應癥。它們也可能與免疫治療、抗體偶聯藥物（ADC）或小分子抑制劑形成新的聯合治療策略。

對于自身免疫疾病，選擇性清除致病性自身抗體或異常免疫球蛋白，可能打開比廣譜免疫抑制更精準的治療路徑。未來如果能夠證明其在疾病活動控制、免疫保留和長期安全性方面的優勢，這類療法可能成為自身免疫疾病治療的重要補充。

對于代謝、腎病、妊娠相關疾病和罕見病，可溶性致病蛋白的精準清除也具有廣闊想象空間。例如，Avilar Therapeutics正在探索靶向可溶性FLT1的生物制品降解劑用于子癇前期；GlycoEra則推進針對IgG4的抗體片段降解劑，用于多種自身免疫疾病。這些項目提示，細胞外蛋白降解劑的適應癥選擇可能遠不止腫瘤和經典免疫疾病。

結語

從蛋白降解靶向嵌合體和分子膠到抗體、雙抗和偶聯生物制品降解劑，靶向蛋白降解正在從細胞內走向細胞外，從小分子走向更多元的藥物形式。目前這一領域仍處于早期階段。臨床數據將決定哪些靶點、哪些內吞路徑、哪些分子形式具有可轉化價值。未來幾年，隨著更多項目進入臨床并公布數據，行業將逐步回答一個核心問題：生物制品蛋白降解劑究竟在哪些疾病中能夠提供超越現有療法的差異化獲益？

靶向蛋白降解的下一站，正在走向細胞外和細胞膜蛋白。隨著生物制品降解劑不斷邁進臨床，這一新興領域有望為更多難治性疾病帶來新的治療思路，也將持續推動醫藥創新向更廣闊的靶點空間邁進。

參考資料：

[1] Mullard (2026). Biologic degraders push forward in the clinic. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-026-00064-y

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